Мікроделеційні синдроми

Симптоматика і діагностика

Мікроделеційні синдроми - це велика група захворювань, які зачіпають різні органи і системи. Ці хвороби викликані делеціями (втратами) маленьких ділянок хромосом, які часто не помітні при стандартному цитогенетичному аналізі. Раніше більшість мікроделеціонних синдромів були описані як патології невідомого походження і навіть не зв'язувалися з «хромосомними поломками», так як не було можливості проводити тонку і точну генетичну діагностику.

На сьогоднішній день різноманітність методів діагностики постійно збільшується і, відповідно, можливість визначення безлічі хвороб стає більш доступною.

Медичний центр ІГР надає найширшу панель дослідження в Україні по мікроделеціонним захворюванням.

Вартість досліджень

Перевагою діагностування в Медичному центрі ІГР є можливість визначення перерахованих захворювань на різному біологічному матеріалі:

• Статеві клітини (полярні тільця ооцитів, сперматозоїди);

• Ранні попередімплантаційні ембріони (бластомери, трофектодерма);

• Рання пренатальна діагностика на ворсинах хоріона (від 8 тижнів вагітності);

• Амніотична рідина (від 16 тижнів вагітності);

• Плацента (з 12-го тижня вагітності);

• Кордова кров (з 20-го тижня вагітності);

• Венозна кров (новонароджені, дорослі). Дуже важливим етапом є правильний забір матеріалу, його зберігання та транспортування в лабораторію на дослідження. Нижче вказані вимоги, обов'язкові для виконання:

Діагностика полярних тілець і ранніх попередімплантаційних ембріонів обговорюється індивідуально в кожному випадку.

Також до кожного зразка повинна бути додана супровідна інформація:

• ПІБ пацієнта (повністю);

• Дата народження;

• При пренатальному дослідженні - термін вагітності;

• Контактна інформація пацієнта (номер моб.тел.);

• Причина по якій пацієнт направлений на діагностику;

• Для пренатальної діагностики - результати скринінгів і УЗД;

• Зазначені мікроделеціонние синдроми, за якими необхідно

провести дослідження;

• Медичний заклад в якому проводився забір матеріалу;

• ПІБ (повністю) лікуючого лікаря з контактним номером телефону.

Синдром делеції хромосоми 1р36

Частота захворювання 1: 5000 новонароджених. Синдром делеції хромосоми 1р36 (моносомія 1р36) - аутосомно-домінантне захворювання, викликане термінальної делеції короткого плеча хромосоми 1. Делеция часто виникає de novo. Характеризується вадами розвитку, розумовою відсталістю, затримкою росту, гіпотонією, судомами, затримкою розвитку мови, порушеннями слуху і зору, черепно-лицьовими дісморфізма, серед яких виділяють мікроцефалію, маленькі, глибоко посаджені очі, плоский ніс і перенісся, низько посаджені маленькі вуха, маленький рот з опущеними куточками, загострене підборіддя, асиметрію обличчя і великий, пізно закривається тім'ячко. У дітей спостерігається затримка розумового розвитку (від помірного до тяжкого ступеня), сильно страждає мова (деякі пацієнти знають лише кілька слів). У поведінці відзначається запальний характер, агресія до оточуючих, самоповреждающему поведінку, а у деяких дітей риси аутизму. Симптоми можуть варіювати в залежності від розміру делеції.

Синдром Вольфа — Хіршхорна

Частота цього синдрому - 1: 50 000 народжень. Синдром Вольфа - Хіршхорн - синдром, викликаний генетичним захворюванням. Середня тривалість життя приблизно до 30 років (в Росії зафіксована максимальна тривалість життя 25 років), при важких вадах серця, нирок може становити не більше одного року. У 80% страждають їм новонароджених цитологічну основу даного синдрому становить делеция короткого плеча 4-ї хромосоми. Розміри делеции коливаються від невеликих термінальних до займають близько половини дистальної частини короткого плеча.

Відзначається, що більшість делеций виникає "de novo" - 90%, близько 10% відбувається в результаті транслокацій у батьків (1: 2 - чоловік: жінка). Рідше в геномі хворих, крім транслокації, є і кільцеві хромосоми. Поряд з делецией хромосом, патологія у новонароджених може бути бусловлена ​​інверсіями, дуплікації, ізохромосома. Хвороба характеризується затримкою фізіологічного, розумового і психомоторного розвитку. Також можуть проявлятися в більшості випадків важкі пороки серця, нирок. При нормальній тривалості вагітності у новонароджених невелика вага (до 2 кг). Серед зовнішніх ознак можуть відзначатися: мікроцефалія, ростральний ніс, епікант, антімонголоідний розріз очей (опущення зовнішніх кутів очних щілин), аномальні вушні раковини, ущелина верхньої губи та піднебіння, маленький рот, деформація стоп та ін.

Синдром котячого крику

Частота синдрому 1: 20 000 новонароджених. Синдром котячого крику (англ. Cri du chat syndrome, фр. Maladie du cri du chat; також хвороба котячого крику, синдром Лежен).

Співвідношення статей М1: Ж1,3. Хромосомно синдром котячого крику пояснюється часткової моносомією; він розвивається при делеції (з втратою від третини до половини, рідше повна втрата) короткого плеча п'ятої хромосоми. Для розвитку клінічної картини синдрому має значення не величина втраченого ділянки, а конкретний незначний фрагмент хромосоми. Зрідка відзначається мозаїцизм по делеції або освіту кільцевої хромосоми.

При цьому синдромі спостерігається: загальне відставання в розвитку, низька маса при народженні і м'язова гіпотонія, місяцеподібне обличчя з широко розставленими очима, характерний плач дитини, що нагадує котяче нявкання, причиною якого є зміна гортані (звуження, м'якість хрящів, зменшення надгортанника, незвичайна складчастість слизової оболонки) або недорозвинення гортані. Ознака зникає до кінця першого року життя.

Крім того, зустрічаються вроджені вади серця, кістково-м'язової системи та внутрішніх органів, мікроцефалія, птоз, низьке розташування і деформація вушних раковин, шкірні складки попереду вуха, гипертелоризм, епікантус (поперечна шкірна складка біля внутрішнього кута ока, зазвичай двостороння; найбільш чітко виражена при хворобі Дауна), антімонголоідний розріз очей.

Клінічна картина синдрому і тривалість життя людей з цим синдромом досить сильно варіюються по поєднанню вроджених вад розвитку органів.

Синдром Сотоса

Частота 1: 15 000 - 20 000 новонароджених. Синдром Сотоса (синдром церебрального гігантизму) - вроджене, в більшості випадків спорадичне (зустрічаються сім'ї з аутосомно-домінантним типом успадкування) захворювання. Серед хворих переважають хлопчики. Виникнення синдрому Сотоса обумовлено делецией регіону 5q35. З'являється дисфункція гіпоталамічних структур, в окремих випадках виявляли Мікроаденому гіпофіза. На тлі прогресуючого гігантизму відзначаються нормальні рівні СТГ, а також підвищені рівні валина, ізолейцину і лейцину в крові. Клінічна картина синдрому Сотоса поєднується з мутацією гена NSD1. Основні ознаки: високорослої, акромегалоідние риси, розумова відсталість. Діти народжуються з великою масою і довжиною тіла. Зростання прискорений з перших років життя, особливо бурхливе зростання відзначається в період 4-5 річного віку, проте з роками темпи зростання знижуються, в результаті зростання пацієнтів досягає верхньої межі норми або кілька її перевищує, маса тіла з невеликим надлишком, спостерігається відкладення підшкірної жирової клітковини в дистальних відділах кінцівок. Риси обличчя грубі, акромегалоідние, череп мікроцефальний зі збільшенням лобових горбів і нижньої щелепи, гипертелоризм, антімонголоідний розріз очей, страбизм, «готичне» небо, великий язик, прогнатизм, збільшення розмірів кистей і стоп з потовщенням шару підшкірної жирової клітковини.

Дозрівання кісток випереджає паспортний вік. Статевий розвиток нормальний або раннє. У більшості пацієнтів розумовий розвиток затримано, відзначається розумова недостатність, часто різко виражена, психіка з елементами агресивності. При ЕЕГ дослідженні виявляють різні відхилення. Нерідко порушена координація рухів, зустрічається атаксія, тремор, можливі судомні напади. Дана патологія іноді поєднується з розвитком злоякісних новоутворень (пухлина Вільмса, рак печінки, яєчників).

Синдром Сетр-Хотцена

Частота 1: 25 000 - 50 000 народжених дітей. Синдром Сетр-Хотц (акроцефалосіндактілія III типу) вроджене захворювання, для якого характерно осифікація кісток черепа, передчасна облітерація швів черепа, а також аномалії нижніх кінцівок. Хвороба успадковується по аутосомно-домінантним типом. Дане захворювання асоціюють з геном TWIST1, який локалізований на 7р21.2 хромосомі. З цим геном пов'язана регуляція мезенхімальних клітин. Деякі пацієнти мають генетичний синдром перехрестя і у них виявляють мутацію рецептора гена росту фібробластів (синдром Муенке).

Найбільш характерними ознаками клінічної картини є синостоз, брахицефалия, низьке розташування лінії волосся на лобі, асиметрія особи, гипертелоризм, вальгус і деформація пальців рук і ніг. При невиражених проявах хвороби часто діагноз ставиться на пізніх стадіях хвороби.

Синдром Вільямса - Бойрена

Частота 1: 7,500 - 20 000 новонароджених. Синдром Вільямса - Бойри (синдром «обличчя ельфа») - синдром, що виникає як наслідок спадкової хромосомної перебудови, які страждають яким володіють специфічною зовнішністю і характеризуються загальною затримкою розумового розвитку при розвиненості деяких областей інтелекту. Рідкісне генетичне порушення, викликане делецией ділянки на якому знаходиться близько 26 генів розташованого на довгому плечі 7-ї хромосоми (7q11.23). Хворі мають особливу будову особи, в спеціальній літературі зване «обличчям ельфа», оскільки воно нагадує обличчя ельфів в їх традиційному, фольклорному варіанті.

Для них характерні широкий лоб, розліт брів по середньої лінії, опущені вниз повні щоки, великий рот з повними губами (особливо нижньої), плоске перенісся, своєрідна форма носа з плоским тупим кінцем, маленький, кілька загострений підборіддя. Очі часто яскраво - блакитні, зі зірчастої картиною райдужки і склер синюватого кольору. Розріз очей своєрідний, з припухлостями навколо століття. Сходяться косоокість. Для старших дітей характерні довгі, рідкі зуби. З віком особа хворих дещо змінюється: з'являється масивність надбрівних дуг, менше виражена пастозність особи, немає плоского перенісся і епікант. Звертає на себе увагу збільшена відстань від основи носа до верхньої губи. Подібність осіб посилює посмішка, яка ще більше підкреслює набряклість вік і своєрідну будову рота. Жодна з цих рис не є обов'язковою, але їх загальне поєднання завжди присутній.

Синдром CHARGE

Частота 1: 12 000 новонароджених. CHARGE синдром - генетичне порушення, що веде до складного порушення в системах і органах людини. Синдром CHARGE зазвичай виникає спорадично. Має аутосомно-домінантний тип спадкування. Причиною розвитку CHARGE синдрому є мутація гена CHD7, що кодує хромодомейн ХЕЛІКАЗИ -сімейство білків. Про це синдромі все частіше говорять зарубіжні фахівці, що працюють з дітьми, що мають множинні вроджені вади розвитку. Ця назва склалося з поєднання перших латинських букв шести слів, що позначають ураження різних органів у дитини.

З - означає поразку органу зору у вигляді колобоми (вроджена відсутність частини тканини органу). Це може бути дефект тканин століття, і тоді це не впливає на стан зору. Це може бути колобома райдужки, і тоді очей дитини недостатньо добре реагує на зміну освітленості. Але це може означати і дефект зорового нерва або сітківки, і тоді можливо серйозне порушення зору.

Н - означає порушення серцевої діяльності, яке може бути виражене по-різному в кожному окремому випадку. Це може бути і легке порушення серцевої діяльності, і важкий вроджений порок серця.

А - означає атрезію (звуження або часткове зрощення) хоан (носових отворів, через які повітря потрапляє з носа в носоглотку), через яку дитина відчуває труднощі при ковтанні, ссанні і диханні. Ця вроджена патологія може стати причиною смерті новонародженого або захворювання пневмонією в ранньому віці.

Саме це вроджене порушення впливає на незвичайний зовнішній вигляд дитини з цим синдромом і є найбільш явним його ознакою.

R - означає відставання в рості і масі тіла дитини.

G - недорозвинення статевих органів, зазвичай легко встановлюється у хлопчиків при зовнішньому огляді і неочевидне у дівчаток.

Е - дефекти вух і / або порушення слуху, які можуть виражатися також по-різному у дітей з цим синдромом.

Наприклад, це можуть бути змінені вушні раковини, або занадто відстовбурчені і великі, або занадто маленькі і нерозвинені. Це можуть бути вроджені зміни слухового проходу (звуження і ін.), А в інших випадках і порушення в середньому або у внутрішньому вусі. У ряді випадків до цих множинним порушень приєднуються: порушення рівноваги, параліч лицьових м'язів, труднощі поведінки та інші.

Синдром Лангера – Гідіона

Популяційна частота синдрому 1: 25 000 новонароджених. Синдром Лангера - Гідіона (синонім - тріхорінофаланговий синдром, тип II) - спадкове захворювання. Частота народження дітей з даним синдромом залежить від віку матері і різко збільшується після 35 років. При цитогенетичному дослідженні знаходять мікроделеції локусу q24.1 хромосоми 8. Були відзначені також мозаїчні форми. Тип успадкування не встановлений; практично всі описані випадки спорадичні. Основними клінічними ознаками захворювання є тонкі і рідке волосся, бульбообразний (грушоподібний) ніс, конічні епіфізи фаланг пальців, множинні хрящові екзостоз, що призводять до нерівномірного зростання кінцівок і їх асиметрії, викривлення хребта, конічні епіфізи, короткопалость, м'язова гіпотонія, затримка психомовного розвитку, згодом розумова відсталість різного ступеня. Крім цих ознак хворі мають ряд мікроаномалій: широкі рідкісні брови, глибоко посаджені очі, макростомія, порушення прорізування і розташування зубів, микрогнатию, великі відстовбурчені і низько розташовані вушні раковини. Множинні хрящові екзостоз виявляються до 4-х років і розташовуються всюди, де є хрящі, при чому їх зростання посилюється в періоди активного росту організму і припиняється у віці 18-20 років. У новонароджених буває надмірна шкіра. Відзначається розумова відсталість різного ступеня, затримка мовного розвитку.

Синдром Ді Джоджі ІІ типу

Частота синдрому 1: 200 000 пологів. Симптоматика захворювання схожа з синдромом Ді Джорджі І типу. Для даної форми характерні гипопаратиреоз, нейросенсорна глухота і вроджені вади нирок. Глухота представлена ​​двостороннім, симетричним, нейросенсорна дефіцитом, що впливають на сприйняття всіх частот, але з найбільш помітним дефектом на високому кінці діапазону.

Подібність дефіциту у дорослих і дітей вказує на відсутність прогресування з віком. Внутрішньовенна урографія показала зміни, відповідні наявності двосторонньої ниркової дисплазії. При даній формі патології нирки у пацієнтів маленькі, неправильної форми, з аномально стислій ниркової системою збору. Проксимальная область DGCR2 несе відповідальність за дефекти серця і вилочкової гіпоплазії / аплазії. Основний ген, мутація якого призводить до вказаних наслідків, називається BRUNOL3 (остання назва CELF2). При дослідженні ранніх ембріонів і плодового матеріалу, а також інших тканин організму, була встановлена ​​висока експресія гена BRUNOL3 в тимусі на різних етапах розвитку організму.

Тому BRUNOL3 є важливим фактором для розвитку тимуса і, отже, це ген-кандидат для вилочкової гіпоплазії / аплазії, що спостерігається у пацієнтів з частковою моносомією 10p.

Синдром Ангельмана

Частота синдрому 1: 10 000 живонароджених немовлят. Синдром Ангельмана - генетична аномалія, при якій відсутні деякі гени з 15-ї хромосоми (в більшості випадків - часткова делеція або інша мутація 15 хромосоми).

При синдромі Ангельмана страждає материнська хромосома; в разі пошкодження батьківській хромосоми виникає синдром Прадера-Віллі.

У 75% проблеми з харчуванням, особливо з грудним вигодовуванням, такі немовлята погано набирають вагу; затримка в розвитку навичок загальної моторики (вміння сидіти, ходити); затримка мовного розвитку, нерозвинена мова (у всіх дітей); діти більше розуміють, чим можуть сказати або висловити; дефіцит уваги і гіперактивність; складності з навчанням; епілепсія (80% випадків), порушення виявляються також при електроенцефалографії; вважається, що у дітей з синдромом Ангельмана спостерігається вторинна (симптоматична) епілепсія; незвичайні рухи (дрібний тремор, хаотичні рухи кінцівок); частий сміх без приводу; ходьба на негнучких ногах - через цю особливість дітей з цим синдромом іноді порівнювали з маріонетками; розмір голови менше середнього, нерідко з уплощением потилиці; іноді характерні риси обличчя - широкий рот, рідко розташовані зуби, видатний вперед підборіддя, висунутий назовні мову; порушення сну; страбизм (косоокість) в 40% випадків; сколіоз (викривлення хребта) в 10% випадків; підвищена чутливість до високої температури; почуваються комфортніше у воді.

Синдром Прадера — Віллі

Частота патології в популяції 1: 12 000 живонароджених немовлят. Синдром Прадера - Віллі - рідкісна генетична аномалія. При синдромі відсутні або не експресуються приблизно 7 генів з 15-ої хромосоми, успадкованої від батька. Для синдрому Прадера - Віллі характерні до народження низька рухливість плода; часто - неправильне положення плода; дисплазія тазостегнових суглобів, ожиріння; схильність до переїдання (частіше проявляється до 2-х років); знижений м'язовий тонус (гіпотонус). Також спостерігається знижена координація рухів; маленькі кисті і стопи, низький зріст; підвищена сонливість; страбизм (косоокість); сколіоз (викривлення хребта); знижена щільність кісток; густа слина; погані зуби; знижена функція статевих залоз (гіпогонадизм); в результаті, як правило, безпліддя. Найчастіше характерна мовна затримка, затримка психічного розвитку; відставання в освоєнні навичок загальної та дрібної моторики, більш пізніше статеве дозрівання. Але все це рідко можна знайти в одній дитині, частіше зустрічаються не більше п'яти вищевказаних ознак.

У дорослих виражена перенісся, чоло високе і вузьке; очі, як правило, мигдалеподібні; губи вузькі. Для більш ефективного виявлення патології рекомендується генетична діагностика для новонароджених зі зниженим м'язовим тонусом (гипотонусом). Іноді замість діагнозу «синдром Прадера - Віллі» лікарі помилково ставлять діагноз «синдром Дауна» (оскільки синдром Дауна зустрічається набагато частіше). Також часто ставлять діагноз міопатія. Діти з синдромом Прадера - Віллі дуже схожі між собою.

Синдром Рубінштейна - Тейбі

Популяційна частота - 1: 25 000 - 30 000 новонароджених. Синдром Рубінштейна-Тейбі (синонім - синдром широкого I пальця кистей і стоп, специфічного особи і розумової відсталості). Спадкування за аутосомно - домінантним типом. Співвідношення статей - M1: Ж1. Основними ознаками синдрому є відставання психофізичного розвитку, дисплазія особи, аномалії розвитку пальців. У 94% хворих зростання нижче середнього. Кістковий вік значно відстає від паспортного (94%). Відзначається розумова відсталість (100%) (в більшості випадків - глибока олігофренія, затримка моторного і мовного розвитку).

Комплекс черепно-лицевих дисморфия включає Брахіцефалія, мікроцефалія, великий і пізно закривається тім'ячко, виступаючий лоб з низьким ростом волосся, підняті дугоподібні брови, антімонголоідний розріз очей (93%), широку перенісся, епікант (62%), довгі вії, птоз, широку спинку носа (71%), загнутий донизу кінчик носа (ростральний ніс) (90%), гіпоплазію крил носа (72%), помірну ретрогнатія, гримасу, що нагадує посмішку, високе арковідное небо (93%).

З боку очей відзначаються косоокість (79%) і аномалії рефракції (58%). Вушні раковини деформовані, зменшені або збільшені (74%). Аномалії пальців полягають в розширенні, вкороченні і уплощении нігтьових фаланг перших пальців кистей і стоп (100%), іноді термінальних фаланг інших пальців кисті (60%), вальгусной деформації міжфалангових суглобів, подвоєнні нігтьової фаланги перших пальців стоп (30%), рідше - проксимальної фаланги, в ряді випадків - полідактилії стоп, часткової синдактилії кистей і стоп. Відзначаються також лордоз, кіфоз, сколіоз, аномалії грудини і ребер, сплощення крил тазових кісток. У половині випадків зустрічаються гірсутизм, яскраво-червоний невус на шкірі чола, потилиці, бічній поверхні шиї. Часті зміни дерматогліфічних показників. Пороки розвитку внутрішніх органів включають незарощення артеріальної протоки і дефекти перегородок серця, односторонню аплазию нирок, подвоєння нирок, гідронефроз, розширення сечоводів або їх стеноз, дивертикул сечового міхура, крипторхізм (в 79% випадків), порушення лобуляціі легких, агенезія або аплазию мозолистого тіла ( що виявляється при пневмоенцефалографія або на розтині).

Синдром Сміт - Магеніс

Частота захворювання 1: 25 000 новонароджених. Синдром Сміт - Магеніс - аутосомно-домінантне захворювання, викликане делецией 3.7 мільйонів нуклеотидних пар на хромосомі 17 в локусі 17р11.2 (від 75% до 90% випадків) або мутаціями в гені RAI1, лежачого в даному локусі. В основному це - спорадичні випадки, однак описано успадкування від матері, яка мала мозаицизм по даній делеции. Захворювання проявляється черепно-лицьовими аномаліями, характерним будовою тіла, особливостями розвитку та поведінки. Серед черепно-лицевих аномалій виділяють Брахіцефалія, плоске, широке обличчя, гіпоплазію середньої частини обличчя, широку перенісся, опуклий лоб, густі брови, відкритий рот з шатровідной верхньою губою, нижню микрогнатию, з часом переходить в прогнатію; низько посаджені вуха і інші аномалії вух. До особливостей будови тіла відносять: широкі короткі кисті, брахидактилия, тугоподвижность ліктьових суглобів, плоскостопість. Також при даному захворюванні виявляють вроджені вади серця, пороки розвитку нирок, аномалії головного мозку, аномалії очей, косоокість, змішану туговухість, сколіоз, низький хрипкий голос, низьку больову чутливість.

У грудному віці виявляється м'язова гіпотонія. У дітей спостерігається затримка мовного розвитку (моторна мова страждає більше сенсорної), IQ коливається від 20 до 78 (у більшості між 40 і 54).

До особливостей поведінки відносять саморуйнівну поведінку: дитина б'ється головою, кусає руки, вигризає або висмикує нігті і т.п. Також для даного захворювання характерні розлади сну: раннє засинання (близько 8 години вечора), переривчастий сон (1-3 пробудження за ніч), дуже ранній ранкове пробудження (в 4-6 годин) і сонливість протягом дня.

Цей патологічний ритм сну і неспання викликає дратівливість і спалахи гніву. Дуплікація ділянки в 3.7 м.н.п. 17-ої хромосоми асоційована з синдромом Потоцькі - Лупскі, який має деякі схожі риси з синдромом Сміт - Магеніс, але більш м'яке перебіг.

Синдром Міллера - Дікера

Частота 1: 50 000 новонароджених. Синдром Міллера - Дикер (синдром ліссенцефаліі Міллера - Дикер) - аутосомно-домінантне захворювання, бусловленное делецией генів локусу 17p13.3. Випадання цієї ділянки призводить до порушення міграції нейронів і, в основному, виникає de novo, однак вона може успадковуватися від батька зі збалансованою реципрокною транслокацией. Співвідношення статей М: Ж = 1: 1.

Клінічними ознаками синдрому Міллера-Дикер є: класична ліссенцефалія (пахігірія або Агірія), агенезія або гіпоплазія мозолистого тіла, розширення шлуночків мозку, розширення просторів Вірхова - Робіна, мікроцефалія.

Зовні спостерігається зморшкувата шкіра в області міжбрів'я і фронтального шва, який виступає потилицю, високе чоло, звужений в скроневих областях, низько посаджені вуха, монголоїдної розріз очей, гипертелоризм, «Короп рот» - довга тонка верхня губа з опущеними куточками, короткий кирпатий ніс, маленький підборіддя. Також характерні вроджені пороки серця, нирок, мальформация Кіарі I, крипторхізм, затримка росту, м'язова гіпотонія, що змінюються спастичностью і опистотонусом, важка розумова відсталість з епілептичними нападами.

Тривалість життя різко знижена, хворі помирають в ранньому дитинстві. При гістологічному дослідженні кори мозку виявляють гетеротопія нейронів. Кора потовщена і містить не 6, а 4 шари нейронів, її розвиток відповідає 3 - 4 місяців внутрішньоутробного розвитку плода.

Нейрофіброматоз І типу

Частота патології в популяції 1: 2500-3000 новонароджених. Нейрофіброматоз I (першого) типу (нейрофіброматоз з феохромоцитомою, хвороба фон Реклінгхаузена, синдром Реклингхаузена, NF-1) - найпоширеніше спадкове захворювання, що призводять до виникнення пухлин у людини.

Нейрофіброматоз I типу є аутосомно-домінантним захворюванням з високою пенетрантностью і високою частотою виникнення нових мутацій. Ризик народження дитини з нейрофіброматозом від хворої людини становить або 50% (в разі гетерозиготи) або 100% (в разі гомозиготи). Приблизно 50% випадків захворювання представляють мутації лат. de novo. Частота захворюваності на нейрофіброматоз I типу не відрізняється в різних географічних регіонах і серед етнічних груп. Локус генів, поломка яких призводить до розвитку нейрофіброматозу, розташовується на довгому плечі 17 хромосоми (17q11.2).

Нейрофіброматоз I типу проявляється поруч патогномонічних симптомів. До них відносять наявність пігментних плям на шкірі кольору "кави з молоком», нейрофібром, більшість з яких розташовуються поверхнево на шкірі, вузлики Лиша - гамартоми райдужної оболонки ока. Прояви нейрофіброматозу I типу часто починаються зі сколіозу (викривлення хребта), потім виникають труднощі в навчанні, проблеми із зором і епілепсія.

Нейрофіброми частіше локалізуються по ходу периферичних нервів. Однак може дивуватися спинний і головний мозок, знаходять нейрофіброми на століттях, кон'юнктиві, в середостінні, черевної порожнини. Залежно від розташування нейрофіброми можуть викликати різну клінічну симптоматику: судоми, порушення функції черепних нервів і сегментів спинного мозку, параліч очних м'язів, птоз, здавлювання органів середостіння. Також характерні наступні клінічні прояви нейрофіброматозу I типу: когнітивні порушення - труднощі освоєння листи, читання, математики. Часто поєднуються з помірним зниженням інтелекту (IQ <70). У хворих часто відзначаються депресія через сором, що викликається обезображиванием тіла і обличчя нейрофібромами, боязнь суспільства. Спостерігаються ендокринні розлади - феохромоцитома, порушення росту і статевого дозрівання; епілептичні припадки; зниження м'язового тонусу; порушення поведінки; стеноз ниркової і легеневої артерій, легеневі кісти, інтерстиціальна пневмонія, гіпертрофія клітора, неправильне формування відділів шлунково-кишкового тракту; сирингомієлія. Стеноз ниркової артерії, особливо в поєднанні з неохромоцітомой, обумовлює розвиток артеріальної гіпертензії. Захворювання, безпосередньо не пов'язані з залученням нервів. Прогноз при даному захворюванні, як правило, сприятливий. Озлокачествление нейрофібром настає рідко. Працездатність зазвичай не страждає, однак при поширеному ураженні різко знижується.

Синдром Алажиля

Частота 1: 7000 новонароджених. Синдром Алажиля (артеріопеченочная дисплазія, синдром Алажиля - Ватсона) - генетичне захворювання, успадковане за аутосомно домінантним типом. Мутація в гені 1JAG1 локалізована на короткому плечі 20 хромосоми в локусі 20р12. Пацієнти з синдромом Алажілля мають характерну зовнішність: обличчя з високим, кілька виступаючим лобом, гипертелоризм, глубокорасположенних очні яблука, довгий і прямий ніс, недорозвинення нижньої щелепи.

Крім того, у них нерідко виявляються вроджені вади серця (стеноз легеневої артерії, тетрада Фалло), дефекти будови очей (задній ембріотоксон), хребта (дефект передніх дужок), тубулоінтерстіціальний нефропатию. Холестаз зазвичай неповний. Прогноз для життя сприятливий, але хворі діти відстають у фізичному розвитку, у них є виражена гепатомегалія, спленомегалія, свербіж, іноді ксантоми, неврологічні ускладнення, дефіцит жиророзчинних вітамінів.

Синдром Ді Джорджи

Частота 1: 4000 пологів. Синдром Ді Джорджі (синоніми: велокардіофаціальний синдром (VCFS), синдром дісембріогенеза 3-4 зябрової дуги, вроджена аплазія тимуса і паращитовидних залоз, синдром 22q11.2, синдром Шпрінтцена, CATCH 22) - це різновид идиопатического ізольованого гипопаратиреоза. Синдром з однаковою частотою зустрічається як у хлопчиків, так і у дівчаток. Найбільш ймовірна причина розвитку клінічної симптоматики при даному синдромі - незбалансована транслокація, делеция або мікроделеції 22-хромосоми (22q11.2). Як і в інших мікроделеціонних синдромах, мутації зазвичай виникають de novo. Однак, сім'ї з більш ніж одним хворим членом підтверджують аутосомно-домінантний тип спадкування. 15 - 20% хворих успадкували мікроделеції від умовно здорового батька. Здорові носії делеції часто мають дісморфізма особи і помірні форми зміни фенотипів, пов'язаних з моносомією 22q11.2. Більшість випадків спорадичні, обумовлені делеціями 22q11, а також зустрічається мікроделеції хромосоми 10р14, при якій збережені всі симптоми, аналогічні делеции 22q11. Синдром характеризується агенезией або дісгенезомпаращітовідних (околощитовідних) залоз, аплазією тимусу (вилочкової залози), що приводить до різкого зниження популяції Т-лімфоцитів і імунологічної недостатності, вродженими аномаліями великих судин (дефекти аорти, тетрада Фалло).

Захворювання розвивається в результаті порушення ембріогенезу 3-4 зябрових кишень, в результаті якого порушується закладка паращитовидних залоз і тимуса. У 70% новонароджених з синдромом відзначаються характерні вроджені вади серцево-судинної системи. У деяких випадках стан здоров'я дитини вимагає проведення хірургічної операції. Однак більшості дітей необхідно проходити регулярні перевірки у кардіолога. Як і всім пацієнтам з вродженими вадами серця, дітям з велокардіофаціальним синдромом необхідна консультація кардіолога і профілактичний прийом антибіотиків перед серйозними медичними втручаннями та стоматологічними процедурами.

Хворим характерний своєрідний зовнішній вигляд. У дітей з синдромом риси обличчя мають специфічні ознаки: обличчя видовжене, підборіддя і рот маленькі, перенісся розширена. Іноді зовнішні відмінності від норми настільки незначними, що практично не піддаються діагностиці при огляді. У частини дітей відзначається недостатність імунної системи і, як наслідок, тенденція до розвитку рецидивуючих інфекцій: ангін, отитів, пневмоній. У більшості випадків схильність до інфекцій відзначається на ранніх етапах життя дитини, протягом декількох років імунна система розвивається і надалі функціонує нормально.

Синдром Фелан-МакДерміта або делеції (моносомії) 22q13.3.

Частота 1: 600 000 новонароджених.

Синдром Фелан-МакДерміта (синдром делеції (моносомии) 22q13.3) - це захворювання, що виявляється важким ступенем аутизму. Делеция трапляється у чоловічої і жіночої статі з рівноцінною частотою, а також описані мозаїчні і регулярні форми хромосомного порушення. Патологія проявляється при делеції термінального ділянки хромосоми 22 в локусі 22q13.3, при чому чим більше делетірований ділянку, тим сильніше виражений аутизм.

В ділянці 22q13.3 розташований ген SHANK3, мутація або випадання цього гена є однією з найбільш поширених причин, пов'язаних з аутизмом. Особливості синдрому делеции 22q13.3 варіюють в широких межах і включають в себе відхилення в різних органах і системах організму. Характерні ознаки та симптоми включають затримку розвитку, від помірної до глибокої розумової відсталості, зниження м'язового тонусу (гіпотонія), і відсутність або затримка мови. Багато пацієнтів з цим синдромом мають діагноз аутизм або аутичное поведінку, яке впливає на спілкування і соціальну взаємодію, наприклад, бідний зоровий контакт, чутливість до дотиків, і агресивна поведінка. Вони також можуть жувати неїстівні предмети, такі як одяг. Рідше, у пацієнтів з цим синдромом трапляються судоми. Особи з синдромом делеції 22q13.3, як правило, мають знижену чутливість до болю. Багато з них також мають знижену здатність потіти, що може привести до підвищення ризику перегріву і зневоднення. У деяких пацієнтів трапляється часта нудота і блювота (циклічна блювота) і відбувається зворотний потік шлункової кислоти в стравохід (шлунково-стравохідний рефлюкс).

Люди з синдромом делеції 22q13.3, як правило, мають відмінні риси обличчя: довгу, вузьку голову; відстовбурчені вуха; загострене підборіддя; висять повіки (птоз); глибоко посаджені очі. Інші фізичні особливості, які спостерігаються при цьому захворюванні - великі і м'ясисті руки і / або ноги, злиття другого і третього пальців (синдактилія), маленькі або ненормальні нігті на ногах. Деякі пацієнти мають прискорене зростання.

Синдром Каллмана

Частота: у хлопчиків 1: 8 000, у дівчаток 1: 40 000.

Причина аномалій при синдромі Каллмана - розлад імпульсної секреції гонадоліберину (ГнРГ) в гіпоталамусі. Недолік гонадотропін-рилізинг гормону пов'язаний з делецией KAL-гена, локалізованого на короткому плечі X-хромосоми, який кодує матрикс глікопротеїну (аносміна-1), що відноситься до класу нейромолекул, що володіють адгезивними властивостями, що дозволяють ГнРГ-секретуються нейронам входити в нюхову цибулину і мігрувати в гіпоталамус в процесі ембріогенезу. Низький рівень ЛГ і ФСГ обумовлює вторинний гіпогонадизм.

Клінічні прояви: затримка статевого розвитку або ізольована затримка менархе, порушення нюху (аносмія або гипосмия). У деяких хворих спостерігаються важкі аномалії головного мозку і черепа по середньої лінії, наприклад ущелини твердого неба. Найчастіше у пацієнтів знижені рівні ЛГ і ФСГ.

Характерний синдром, нерідко спостерігається крипторхізм. Зустрічається соматична патологія: розщеплення верхньої губи ( «заяча губа») і твердого піднебіння ( «вовча паща»), полідактилія (шестипалість), високе «готичне» небо, вкорочення вуздечки язика, асиметрія особи, гінекомастія, функціональні порушення серцево-судинної системи. Подібні пороки розвитку можна виявити і серед членів сім'ї пацієнта.

При рентгенологічному дослідженні кистей рук і променезап'ясткових суглобів у прямій проекції виявляється запізнювання термінів окостеніння (вікової диференціювання).

У хлопчиків, в залежності від ступеня вираженості недостатності гонадолиберина, виявляється різного ступеня вираженості статевої інфантилізм аж до повної відсутності ознак пубертату, відсутність вторинних статевих ознак, невеликих розмірів тестікули і азооспермія. Ознаки вторинного гіпогонадизму можуть поєднуватися з порушенням кольорового зору, атрофією зорового нерва, глухонімота, подковообразной ниркою і крипторхізм. У дівчаток - первинною аменореєю, генітальний інфантилізм (гіпоплазія матки і яєчників зі слабо вираженим фолікулярним апаратом), нездатність розрізняти запахи. Можуть зустрічатися і інші аномалії (глухота, втрата кольорового зору, «вовча паща», аномалії нирок, кісток).

Делеція STS - локусу Х хромосоми або Х - зчеплений іхтіоз

Частота 1: 6000 новонароджених.

Стероідсульфатаза - сульфатаз людини, що бере участь в метаболізмі стероїдів. Мутації гена STS (Steroid Sulphatase Defi ciency), що ведуть до недостатності стероидной сульфатази, викликають X-пов'язаний іхтіоз, захворювання шкіри. Як передбачається, важливу роль в патогенезі грає надмірне накопичення холестеролсульфата в клітинах шкіри. Іхтіоз проявляється тільки у хлопчиків.

Дефіцит ферменту STS, як відомо, відповідає за наявність темної, липкою шкіри з пластинчастим лущенням. Також передбачається, що варіації або недостатність STS можуть вносити вклад в розвиток синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю і впливати на процеси уваги. Делеция може збільшуватися і залучати сусідні гени, в результаті чого появляютсясмежние генні дефекти.

Таким чином, делеции гена STS можуть бути пов'язані з делецией, що приводить до синдрому Каллмана. Відзначено роль стероидной сульфатази в зростанні гормонозалежних пухлин. Інгібітори STS планують використовувати в протипухлинної терапіі.Кодіруется псевдоаутосомним геном STS на X-хромосомі.

STS експресувати практично у всіх тканинах і органах хоча б в невеликій кількості, з максимумом експресії в плаценті.

Стероїдна сульфатаз, здійснюючи гідроліз сульфатів ряду стероїдів, перетворює їх в активну форму, але також діє на деякі стерил-сульфати, фенол-сульфати, стероїд-арілсульфати, стероїд-алкілсульфати. Зокрема, виділяють роль ферменту в перетворенні дегідроепіандростерон-сульфату (DHEAS) в дегідроепіандростерон (DHEA).

Делеція гена Xist хромосоми Х

Частота не встановлена ​​через спонтанного виникнення делеции. Xist (англ. Скор. Від X-inactive specifi c transcript) - це ген, що кодує РНК, розташовується на Х-хромосомі плацентарних ссавців і є головним ефектором інактивації Х-хромосоми. Найчастіше мікроделеції трапляється de novo або в разі хромосомних перебудов, особливо при утворенні кільцевих хромосом Х.

Транскрипт гена XIST у людини має довжину близько 17 000 нуклеотидів і експресується на інактивованої X-хромосомі і не експресується на активною. Дивовижну властивість гена Xist є те, що він не кодує білки. В результаті експресії гена утворюється велика РНК, довжина якої становить 15-17 т.ч. Після закінчення синтезу РНК залишається в ядрі, а в клітинах, де X-хромосома вже інактивована, ця РНК створює "оболонку" навколо неактивній хромосоми. У недиференційованих ембріональних стовбурових клітинах обидві X-хромосоми активні. Під час диференціювання клітин зона змісту Xist-РНК розширюється уздовж майбутньої неактивній хромосоми на тлі збільшення її кількості. Одночасно різко зменшується рівень експресії гена Xist на хромосомі, що залишається активною.

У ранніх ембріонах на стадії предімплантаціі батьківські X-хромосоми покриті оболонкою Xist-РНК, однак залишаються в активному стані. Це вказує на участь додаткових факторів в ембріональної інактивації X-хромосом, які відсутні в клітинах ранніх ембріонів. Для інактивації Х-хромосома повинна бути «покрита» транскрипт генаXist. Х-хромосоми з делеций гена Xist не можуть бути інактивовані.

Дуплікація гена Xist викликає інактивацію обох Х-хромосом. Часто це призводить до розумової відсталості слабкому ступені, дисморфії особи і вродженим патологій, віддалено схожим з характеристиками синдрому Шеришевский - Тернера.