Значення HLA-типування/ Генетична гістосумісність

Система HLA (human leucocyte antigens - антигени тканинної сумісності) забезпечує регуляцію імунної відповіді, контролюючи такі найважливіші фізіологічні процеси, як взаємодія імунокомпетентних клітин організму, розпізнавання клітин, запуск та реалізацію імунної відповіді. Молекули HLA виконують роль своєрідних "антен" на поверхні клітин, що дозволяють організму розпізнавати власні та чужі клітини (бактерії, віруси, ракові клітини і т.д.) і при необхідності запускати імунну відповідь, що забезпечує вироблення специфічних антитіл та видалення чужорідного агента з організму. Система HLA є індивідуальним набором різного типу білкових молекул, розташованих на клітинній поверхні. Набір антигенів (HLA-статус) унікальний для кожної людини (Choo, 2007).

До першого класу головного комплексу гістосумісності відносяться молекули типів HLA-А, -В і -С. Антигени першого класу знаходяться на поверхні будь-яких клітин. Представниками другого класу є HLA-DQ, -DP, -DR. Антигени другого класу системи HLA знаходяться на поверхні тільки деяких клітин імунної системи, переважно це лейкоцити та макрофаги. Молекули HLA I класу беруть участь в ініціації клітинної імунної відповіді на ендогенні пептиди, а молекули HLA II класу - гуморальної імунної відповіді на екзогенні білки (Aptsiauri and Osuna, 2011; Cruz-Tapias et al., 2013).

Система HLA може допомогти розв'язувати такі важливі проблеми медицини, як трансплантація органів та тканин, боротьба з онкологічними та аутоімунні захворювання та ін. HLA-генотип обов'язково враховується при підборі донора для процедури трансплантації. Сприятливий прогноз пересадки органу вище при найбільшій схожості донора та реципієнта за антигенами тканинної сумісності. Доведено також взаємозв'язок між HLA-антигенами та схильністю до ряду захворювань. Так, практично у 85% хворих на анкілозивний спондиліт і синдромом Рейтера виявлено HLA В27 антиген (Lin & Gong, 2017). Більш ніж у 95% хворих на цукровий діабет 1 типу визначаються HLA DR3, DR4 антигени (Fiorillo et al., 2017).

Одним з імунологічних чинників невиношування вагітності є збіг за трьома і більше загальними антигенами HLA II класу. Дитина отримує половину генів від батька та половину від матері. Для імунної системи будь-які білки, які кодуються генами, є антигенами та потенційно здатні викликати імунну відповідь. На початку вагітності (перший триместр) чужорідні для організму матері батьківські антигени плода викликають у матері вироблення захисних (блокуючих) антитіл. Ці захисні антитіла зв'язуються з батьківськими HLA-антигенами плода, захищаючи їх від клітин імунної системи матері (натуральних кілерів) та сприяючи нормальному протіканню вагітності. Якщо ж у батьків збігається 4 й більше антигенів HLA II класу, то вироблення захисних антитіл різко знижується або не відбувається. В цьому випадку плід залишається беззахисним від материнської імунної системи, яка без захисних антитіл розцінює клітини ембріона як скупчення пухлинних клітин і намагається їх знищити (це природний процес, тому що в будь-якому організмі щодоби утворюються пухлинні клітини, які ліквідуються імунною системою). В результаті настає відторгнення ембріона та викидень. Таким чином, для нормального протікання вагітності потрібно, щоб чоловік та жінка відрізнялися за HLA-антигенами II класу. Також існує статистика, які алелі (варіанти) HLA-генів жінок і чоловіків призводять до викиднів частіше або рідше. Таким чином, для діагностики імунних форм невиношування вагітності важливе значення має визначення генотипу подружжя за HLA-антигенів II класу. Бажано проведення генотипування за HLA-DR та HLA-DQ антигенами, особливо за HLA-DR, тому що ці антигени представлені на клітині в незрівнянно більшій кількості та є найбільш імуногенно активними (Hviid et al., 2002; Lee et al., 2011; Kwak-Kim et al., 2013; Geneugelijk et al., 2016).

У трансплантології та трансфузіології визначення гістосумісності у пар «донор-реципієнт» грає велику роль в приживаємості трансплантата/відсутності розвитку імунологічних реакцій після переливання компонентів крові. Хірургічний досвід з трансплантацій та вдосконалення якості HLA-типування свідчить про те, що приживаємість пересадженого органа/успішність переливання крові безпосередньо залежить від ступеня HLA-несумісності. Тому зараз в провідних трансплантологічних центрах не роблять пересадку/переливання «наосліп», обов'язково визначають ступінь HLA-сумісність у пар «донор-реципієнт». Для попередження швидкого відторгнення пересаджених органів і тканин необхідно, щоб реципієнт мав ту ж, що і донор, групу крові системи АВ0 і не мав антитіл до алоантигенів HLA-генних локусів А, В, С, D донорського організму. У більшості випадків трансплантації стандартним й загальноприйнятим вважається збіг мінімум 4 локусів HLA (HLA-A, HLA-B, HLA-C й HLA-DRB1) і, частіше, 5 (HLA-A, HLA-B, HLA-C і HLA- DRB1, HLA-DQB1) у парі донор-реципієнт (Sheldon & Poulton. 2006;  Montgomery et al., 2018).

Також, HLA-типування використовується для оцінки ризику цукрового діабету (ЦД). Певні різновиди HLA-антигенів частіше за інших зустрічаються у хворих на цукровий діабет. Деякі алелі (варіанти одного гена) можуть підвищувати схильність до хвороби або мати захисну дію при цукровому діабеті. Наприклад, наявність B8 або B15 алелей в генотипі окремо збільшує ризик діабету у 2-3 рази, а спільно - в 10 разів. Присутність певних алелей може збільшувати ризик захворювання на цукровий діабет 1 типу з 0,4% до 6-8%. Щасливі носії B7 алеля хворіють на діабет в 14,5 раза рідше тих людей, у яких B7 алель відсутній. «Захисні» алелі в генотипі також сприяють більш м'якому перебігу хвороби, якщо діабет все-таки розвинеться (наприклад, DQB*0602 у 6% хворих на ЦД 1 типу). Найбільш інформативні антигени HLA II класу: DR3/DR4 та DQ. У 50% хворих на ЦД I типу виявлені HLA-антигени DR4, DQB*0302 та/або DR3, DQB*0201. При цьому ризик розвитку хвороби зростає багаторазово (Fiorillo et al., 2017).

З огляду на все вищесказане та дані наукових досліджень, рекомендується проводити обов'язкове HLA-типування всім дорослим пацієнтам при постановці їм діагнозів гострої мієлоїдної лейкемії, гострої лімфобластної лейкемії, мієлодиспластичного синдрому, хронічної мієлоїдної лейкемії (у випадках наявності адекватного гематологічної або цитогенетичної відповіді на застосування інгібіторів тирозинкіназ), у випадках хронічної лімфоцитарної лейкемії, викликаної цитогенетичними або молекулярними факторами високого ризику та ін., що сприятливо позначиться на результатах трансплантацій, виживанні та одужанні пацієнтів.

Список літератури

Choo SY. The HLA system: genetics, immunology, clinical testing, and clinical implications. Yonsei Med J. 2007;48(1):11-23. doi:10.3349/ymj.2007.48.1.11

Cruz-Tapias P, Castiblanco J, Anaya JM. Major histocompatibility complex: Antigen processing and presentation. In: Anaya JM, Shoenfeld Y, Rojas-Villarraga A, et al., editors. Autoimmunity: From Bench to Bedside [Internet]. Bogota (Colombia): El Rosario University Press; 2013 Jul 18. Chapter 10. 

Aptsiauri N., Osuna F.RC. (2011) HLA Class I. In: Schwab M. (eds) Encyclopedia of Cancer. Springer, Berlin, Heidelberg. https://doi.org/10.1007/978-3-642-16483-5_2766

Lin H, Gong YZ. Association of HLA-B27 with ankylosing spondylitis and clinical features of the HLA-B27-associated ankylosing spondylitis: a meta-analysis. Rheumatol Int. 2017 Aug;37(8):1267-1280. 

Fiorillo MT, Paladini F, Tedeschi V, Sorrentino R. HLA Class I or Class II and Disease Association: Catch the Difference If You Can. Front Immunol. 2017;8:1475. Published 2017 Nov 7. doi:10.3389/fimmu.2017.01475

Hviid TV, Hylenius S, Hoegh AM, Kruse C, Christiansen OB. HLA-G polymorphisms in couples with recurrent spontaneous abortions. Tissue Antigens. 2002 Aug;60(2):122-32.

Lee J, Romero R, Xu Y, Kim JS, Park JY, et al. Maternal HLA panel-reactive antibodies in early gestation positively correlate with chronic chorioamnionitis: Evidence in support of the chronic nature of maternal anti-fetal rejection. American Journal of Reproductive Immunology. 2011;66(6):510-526

Kwak-Kim J, Kim JW, Gilman-Sachs A. Immunology and Pregnancy Losses: HLA, Autoantibodies and Cellular Immunity. In: Madame Curie Bioscience Database [Internet]. Austin (TX): Landes Bioscience; 2000-2013.

Geneugelijk K, Hönger G, van Deutekom HW, Hösli IM, Schaub S, Spierings E. A Previous Miscarriage and a Previous Successful Pregnancy Have a Different Impact on HLA Antibody Formation during a Subsequent Successful Pregnancy. Front Immunol. 2016;7:571. Published 2016 Dec 6. doi:10.3389/fimmu.2016.00571

Sheldon S, Poulton K. HLA typing and its influence on organ transplantation. Methods Mol Biol. 2006;333:157-74. 

Montgomery, R.A., Tatapudi, V.S., Leffell, M.S. et al. HLA in transplantation. Nat Rev Nephrol 14, 558–570 (2018).