Схильність до хвороби Альцгеймера з пізнім початком. Чи можна запобігти хворобі?

Хвороба Альцгеймера (ХА) - це один з різновидів деменції, що уражає близько 6% (одного з 16) людей віком понад 65 років. Це нейродегенеративне захворювання, пов’язане з внутрішньоклітинним накопиченням бета-амілоїду в бляшках та агрегацією мікротубулярного тау-білка в нейронах. Впродовж декількох років захворювання може проходити без симптомів, проте результат завжди один — когнітивні та психоневрологічні порушення (Bird TD, 1998).

Ранні ознаки хвороби Альцгеймера можна виявити вже за вісім років до встановлення діагнозу.

Приклади ранніх симптомів включають короткочасну втрату пам'яті та труднощі з мовою, а також депресію та апатію. Захворювання часто не розпізнають, поки у людини не виникають помітні порушення здатності до навчання та не погіршується короткочасна пам’ять, тоді як довготривала пам’ять залишається незмінною. На пізніх стадіях люди, яким діагностовано хворобу Альцгеймера, повністю втрачають навіть основні вміння й навички та, врешті-решт, перестають розпізнавати близьких друзів та родину або навіть повсякденні предмети. Типова клінічна тривалість захворювання - вісім-десять років, коливається від одного до 25 років (Bird TD, 1998; Pilotto et al, 2013).

Хвороба Альцгеймера становить приблизно 60 відсотків із приблизно 24 мільйонів діагностованих випадків деменції у всьому світі. Найбільш поширена форма вражає осіб старше 65 років. Близько 2% 65-річних страждають цією хворобою, тоді як серед 70-річних цей показник зростає до 3%. 6% 75-річних та приблизно 20% 85-річних мають симптоми захворювання (Tailor B. et al, 2019).

Приблизно 95% усіх випадків хвороби Альцгеймера – це хвороба Альцгеймера з пізнім початком (вік > 60-65 років), а 5% - це хвороба Альцгеймера з раннім початком (вік <60-65 років) (Bird TD, 1998).

Дослідження підтвердили концепцію, згідно з якою пізній початок ХА (вік> 60-65 років) є складним мультифакторіальним захворюванням, яке може включати безліч генів схильності (Van Cauwenberghe et al, 2016). Метааналіз виявив щонайменше 29 потенційних локусів, де варіації можуть призвести до розвитку ХА (Jansen et al, 2020). Однак, найважливішу роль у ХА з пізнім початком відіграє ген APOE.  

Ген APOE кодує аполіпопротеїн Е, який відіграє велику роль в ліпідному обміні. Генетичний поліморфізм APOE - важлива передумова для виникнення гіперліпопротеїнемії та розвитку атеросклерозу. Розрізняють три алельних варіанти гена APOE: *2, *3, *4 (Van Cauwenberghe et al, 2016). Варіант *3 (E3) є найпоширенішим. Алелем ризику є *4. Варіант *2 (E2) у гетерозиготному стані пов'язаний зі зниженням рівня холестерину та бета-ліпопротеїнів у крові. У гомозиготному стані варіант *2 зустрічається рідко. У таких людей рівень ліпідів у плазмі крові значно збільшується тільки після вживання їжі. Приблизно у 1 з 50 носіїв поєднання *2/*2 розвивається гіперліпопротеїнемія III типу. Такі люди дуже чутливі до дієтотерапії, однак деяким з них необхідно медикаментозне лікування. Слід зазначити, що алель E2, схоже, має захисну дію проти ХА (Iacono et al 2015).

Варіант *4 (Е4) пов'язаний з підвищеним рівнем загального холестерину та бета-ліпопротеїнів, а також зі зниженням антиоксидантної клітинної активності, із затримкою в регенерації нейронів та є головним генетичним ризиком ішемічної хвороби серця, підвищеним ризиком атеросклерозу, цукрового діабету, а також хвороби Альцгеймера, якщо не вжити належних профілактичних заходів (van der Flier et al, 2006; Borroni et al, 2007; Wolk et al, 2010; Montagne et al, 2020). Носії алеля Е4 у гетерозиготному стані (APOE Е3/Е4) мають втричі вищий ризик розвитку ХА з пізнім початком, а гомозиготи (APOE Е4/Е4) - 15-кратний. Qian et al (2017) встановили, що гетерозиготні носії Е4 мають приблизно 10% -20% шансів на розвиток ХА до 75 років, тоді як гомозиготні - близько 25% - 35%.

Дотепер наукова спільнота не знайшла ліків від хвороби Альцгеймера, можливе лише симптоматичне лікування. Однак, існує велика кількість профілактичних заходів, які можуть бути ефективними для людей із генетичною схильністю до хвороби Альцгеймера, тобто, хвороби Альцгеймера з пізнім початком. Тренування пам’яті, зміна способу життя, відповідна дієта та контроль деяких інших станів можуть зіграти важливу роль у запобіганні хворобі Альцгеймера. Такі заходи можуть затримати розвиток хвороби Альцгеймера на багато років або навіть повністю її запобігти. Тому особливо важливо людям, які мають ці генетичні дефекти, дізнатися про свій ризик і розпочати профілактичні заходи якомога раніше.

При наявності алеля Е4 ефективність дієтотерапії максимальна (особливо рекомендується середземноморська дієта), абсолютно протипоказано куріння (Scarmeas et al., 2007). Щоб знизити ризик розвитку хвороб, викликаних наявністю Е4 алеля у гені APOE, слід знизити надлишок ваги, якщо він є, рекомендуються заняття спортом (пробіжки, їзда на велосипеді), танці, тривала ходьба, а також вправи для мозку (головоломки, ребуси, кросворди). Корисними будуть споживання оливкової олії, зменшення вживання тваринних жирів та цукру, збільшення вживання фруктів та овочів, соєвих продуктів (Hagberg J et al., 2000; Bernstein et al., 2002; Nicklas et al., 2002; Villeneuve et al., 2014; Hietaranta-Luoma et al., 2014).

Список літератури:

Bird TD. Alzheimer Disease Overview. 1998 Oct 23 [Updated 2018 Dec 20]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2021. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1161/

Pilotto A, Padovani A, Borroni B. Clinical, biological, and imaging features of monogenic Alzheimer's disease. Biomed Res Int. 2013;2013:689591. 

Tailor B, Pilozzi A, Huang X. Contributing Factors of Neurodegeneration in Alzheimer’s Disease. In: Wisniewski T, editor. Alzheimer’s Disease [Internet]. Brisbane (AU): Codon Publications; 2019 Dec 20. Chapter 5.

Van Cauwenberghe C, Van Broeckhoven C, Sleegers K. The genetic landscape of Alzheimer disease: clinical implications and perspectives. Genet Med. 2016;18:421–30.

Jansen IE, Savage JE, Watanabe K, et al. Genome-wide meta-analysis identifies new loci and functional pathways influencing Alzheimer's disease risk [published correction appears in Nat Genet. 2020 Mar;52(3):354]. Nat Genet. 2019;51(3):404-413. doi:10.1038/s41588-018-0311-9

Iacono D, Zandi P, Gross M, Markesbery WR, Pletnikova O, Rudow G, Troncoso JC. APOε2 and education in cognitively normal older subjects with high levels of AD pathology at autopsy: findings from the Nun Study. Oncotarget. 2015;6:14082–91.

van der Flier, W. M., Schoonenboom, S. N. M., Pijnenburg, Y. A. L., Fox, N. C., Scheltens, P. The effect of APOE genotype on clinical phenotype in Alzheimer disease. Neurology 67: 526-527, 2006. 

Borroni, B., Di Luca, M., Padovani, A. The effect of APOE genotype on clinical phenotype in Alzheimer disease. Neurology 68: 624 only, 2007.

Wolk, D. A., Dickerson, B. C., Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. Apolipoprotein E (APOE) genotype has dissociable effects on memory and attentional-executive network function in Alzheimer's disease. Proc. Nat. Acad. Sci. 107: 10256-10261, 2010.

Montagne, A., Nation, D. A., Sagare, A. P., Barisano, G., Sweeney, M. D., Chakhoyan, A., Pachicano, M., Joe, E., Nelson, A. R., D'Orazio, L. M., Buennagel, D. P., Harrington, M. G., and 15 others. APOE4 leads to blood-brain barrier dysfunction predicting cognitive decline. Nature 581: 71-76, 2020.

Qian J, Wolters FJ, Beiser A, Haan M, Ikram MA, Karlawish J, Langbaum JB, Neuhaus JM, Reiman EM, Roberts JS, Seshadri S, Tariot PN, Woods BM, Betensky RA, Blacker D. APOE-related risk of mild cognitive impairment and dementia for prevention trials: an analysis of four cohorts. PLoS Med. 2017;14:e1002254.

Scarmeas N, Luchsinger JA, Mayeux R, Stern Y. Mediterranean diet and Alzheimer disease mortality. Neurology. 2007;69(11):1084-1093. doi:10.1212/01.wnl.0000277320.50685.7c

Hagberg JM, Wilund KR, Ferrell RE. APO E gene and gene-environment effects on plasma lipoprotein-lipid levels. Physiol Genomics. 2000 Dec 18;4(2):101-108. doi: 10.1152/physiolgenomics.2000.4.2.101. PMID: 11120871.

Bernstein, M. S., Costanza, M. C., James, R. W., Morris, M. A., Cambien, F.,
Raoux, S., et al. (2002). Physical activity may modulate effects of ApoE
genotype on lipid profile. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 22, 133–140. doi:
10.1161/hq0102.101819

Nicklas BJ, Ferrell RE, Bunyard LB, Berman DM, Dennis KE, Goldberg AP. Effects of apolipoprotein E genotype on dietary-induced changes in high-density lipoprotein cholesterol in obese postmenopausal women. Metabolism. 2002 Jul;51(7):853-8. doi: 10.1053/meta.2002.33337. PMID: 12077730.

Villeneuve S, Brisson D, Marchant NL, Gaudet D. The potential applications of Apolipoprotein E in personalized medicine. Front Aging Neurosci. 2014;6:154. Published 2014 Jul 8. doi:10.3389/fnagi.2014.00154

Hietaranta-Luoma, H.-L.; Tahvonen, R.; Iso-Touru, T.; Puolijoki, H.; Hopia, A. An intervention study
of individual, apoe genotype-based dietary and physical-activity advice: Impact on health behavior.
J. Nutrigenet. Nutrigenom. 2014, 7, 161–174.