м. Київ, проспект Берестейський, 121-Б 8:00 - 17:00 ПН-СБ

Генетичний ризик розвитку пародонтиту/ періодонтиту / прогнозування приживаємості зубних імплантатів

Зубні імплантати широко використовуються для лікування втрати зубів. Нині показники приживаємості зубних імплантатів досягають 83-93% (за критеріями Карусіса та Альбректсона)1. Втрата зубного імплантату класифікується на ранню (протягом 6 місяців після імплантації) або пізню (після 6 місяців після імплантації). Рання втрата пов'язана з хірургічною травмою, інфекцією та незадовільною кількістю та якістю кісткової тканини. Причинами пізньої втрати можуть бути механічні пошкодження імплантату або біологічні причини, що призводять до периімплантиту – запального процесу, який виражається у спаді кісткової тканини навколо шийки імплантату, через що виникає ризик відторгнення зубного імплантату2.

Приблизно у 30% пацієнтів із зубними імплантатами розвиваються периімплантит, пародонтит (вражає ясна) чи періодонтит (вражає особливу тканину - періодонт, яка розташована біля кореня зуба і допомагає йому триматися в яснах) – запальні процеси, наслідком яких є втрата імплантату3. Реакція на запалення викликає вивільнення прозапальних медіаторів. В нормальному стані тканини пародонта або периімпланта при тісному контакті із зубною біоплівкою демонструють активну імунну відповідь, що проявляється як неспецифічне запалення, але при порушенні продукції медіаторів запалення клітини-господарі вивільняють токсичні продукти, що призводить до руйнування тканин навколо зубів та зубних імплантатів. Інтерлейкіни IL1, IL6, IL8, IL12, IL17, фактор некрозу пухлин альфа TNFα, гамма інтерферон (IFN-gamma) – відомі потужні прозапальні цитокіни. Цитокіни відповідають за різноманітні біологічні ефекти, одним з основних є забезпечення адекватної імунної відповіді шляхом взаємозв’язку між неспецифічними захисними реакціями та специфічним імунітетом. 

Дослідження показали, що імплантати також стимулюють макрофаги до вивільнення прозапальних цитокінів, наприклад, IL1 та TNFα, які опосередковують запальний та остеолітичний процес периімплантиту. Однак, це явище трапляється лише у деяких пацієнтів, що свідчить про важливу роль імунної відповіді на імплантати. Для остеоінтеграції імплантатів потрібні адекватні імунологічна відповідь та механізми відновлення тканин. Тому, короткочасне або неспецифічне запалення з помірним вивільненням прозапальних цитокінів сприяє остеоінтеграції зубних імплантатів. В той час як довготривале або сильне запалення, викликане прозапальними цитокінами, підвищують ризик розвитку важкого периімплантиту та відторгнення зубного імплантату.

Безліч факторів, включаючи властивості матеріалу імплантату, якість проведеної хірургічної процедури та особливості пацієнта, впливають на приживаємість зубного імплантату, а причину невдачі не завжди можна ідентифікувати. Однак, дослідження доводять, що генетичні аспекти та/або імунна відповідь є провідними факторами в процесі приживаємості зубних імплантатів2,4,5-10.

Повідомлялося, що рівень прозапальних цитокінів (н., IL1b, IL8, TNFα) значно вищий у периімплантатній кревікулярній рідині (PICF) у пацієнтів з периімплантитом, вказуючи на те, що цитокіни можуть бути прогностичними маркерами приживаємості зубних імплантатів5.

Однонуклеотидний поліморфізм (SNP) — гетерогенність первинної структури ДНК, що виявляється як варіація одного нуклеотиду в певному положенні геному та трапляється відносно часто у популяції. Однонуклеотидні поліморфізми виявлені у всіх структурних елементах геному: екзонах, інтронах, регуляторних ділянках і т.д. Генетичні поліморфізми можуть бути корисними, нейтральними, проте значно частіше вони призводять до появи білкових продуктів з дещо зміненими фізико-хімічними властивостями й параметрами функціональної активності. При цьому функціональний спектр таких білків може сильно мінятися від практично нейтрального ефекту генетичного поліморфізму до повного порушення функції відповідного білкового продукту11-13. Тому SNP лежить в основі відмінностей у нашій сприйнятливості до хвороб. Поліморфізми  у генах, що кодують прозапальні цитокіни, можуть впливати на рівень їх експресії або амінокислотну послідовність а, отже, і на імунну відповідь пацієнта. Дослідження продемонстрували, що поліморфізми у генах, що беруть участь у регуляції реакції запалення та кісткового метаболізму, пов'язані з периімплантитом та втратою зубних імплантатів.

IL1 є потужним протизапальним цитокіном, який підтримує гомеостаз пародонту і відіграє істотну роль у патогенезі пародонтозу14. Поліморфізми у гені, який кодує цей цитокін, призводять до схильності до важкого періодонтиту15. Було також показано, що паління та поліморфізми у IL1 пов’язані з підвищеним ризиком втрати кісткової тканини при імплантації зубних імплантатів16-17.

Існує два схожих інтерлейкінів 1: альфа і бета, які кодуються генами IL1A та IL1B, відповідно. Рівновага між експресією та пригніченням синтезу IL1 є визначальною при розвитку запального процесу. Було показано, що поліморфізми в генах IL1A та IL1B можуть призводити до зміни характеру їх експресії. SNP в області промотора ILIA (-889) та SNP в IL1B (с.3953С>Т) асоціюються зі збільшенням продукції цих цитокінів, що призводить до більш важкого перебігу запалення та до важкого пародонтиту, а також можуть бути причиною хронізації процесу. Поліморфізм IL1B с.-511C>T асоціюється зі зниженням кісткової маси і, як наслідок, з ранньою втратою кісткової маси навколо імплантата18.

Антагоніст рецептора інтерлейкіну 1 (IL1RA) - білок, що належить до сімейства IL1 і кодується геном IL1RN. Зв'язуючись з рецептором інтерлейкіну-1, антагоніст перешкоджає активації внутрішньоклітинного сигнального каскаду цього прозапального цитокіну. Поліморфізми в гені IL1RN асоціюються з хронічним пародонтитом, периімплантитом, багаторазовими втратами імплантатів14.

Було також показано кумулятивний вплив поліморфізмів у генах IL1, IL1RN та TNFα на приживаємість титанових імплантатів. Частота втрати імплантату збільшувалась разом зі збільшенням кількості поліморфних алелей4.

Інтерлейкіни IL2 та IL6 є цитокінами, що беруть участь в активації Т-клітин та диференціації В-клітин. Обидва були причетними до стимуляції активності остеокластів та резорбції кісток. У кількох дослідженнях повідомлялося, що поліморфізми у генах IL2 та IL6 пов’язані з пародонтитом19,20.

Фактор некрозу пухлини альфа (TNFα) є прозапальним медіатором, що бере участь у регуляції резорбції кісток. Дослідження показали, що поліморфізм TNFα -308G>A асоціювався з пародонтозом та периімплантитом21,22.

Знання особливостей структури генів, що кодують прозапальні цитокіни, допоможуть в розробці плану профілактичних заходів та лікування ускладнень. Результати генетичного дослідження можуть бути використані лікарем для планування індивідуального лікування пацієнта, недопущення зайвого або, навпаки, недостатнього терапевтичного та хірургічного втручання, виключення ризику повторного інфікування та/або для розробки плану профілактичних заходів.

 

Список літератури:

  1. Mertens C, Steveling HG, Stucke K, Pretzl B, Meyer-Baumer A. Fixed implant-retained rehabilitation of the edentulous maxilla: 11-year results of a prospective study. Clin Implant Dent Relat Res. 2012;14:816–827.
  2. Chen X, Zhao Y. Genetic Involvement in Dental Implant Failure: Association With Polymorphisms of Genes Modulating Inflammatory Responses and Bone Metabolism. J Oral Implantol. 2019 Aug;45(4):318-326. doi: 10.1563/aaid-joi-D-18-00212. Epub 2019 Jun 17. PMID: 31207194.
  3. Frederic LJ, Michel B, Selena T. Oral microbes, biofilms and their role in periodontal and peri-implant diseases. Materials (Basel). 2018;11:1802.
  4. Jacobi-Gresser E, Huesker K, Schutt S. Genetic and immunological markers predict titanium implant failure: a retrospective study. Int J Oral Maxillofac Surg. 2013;42:537–543
  5. Petkovic AB, Matic SM, Stamatovic NV, et al. Proinflammatory cytokines (IL-1beta and TNF-alpha) and chemokines (IL-8 and MIP-1alpha) as markers of peri-implant tissue condition. Int J Oral Maxillofac Surg. 2010;39: 478–485.
  6. Liao J, Li C, Wang Y, et al. Meta-analysis of the association between common interleukin-1 polymorphisms and dental implant failure.Mol Biol Rep. 2014;41:2789–2798.
  7. Kornman KS, Crane A, Wang HY, et al. The interleukin-1 genotype as a severity factor in adult periodontal disease. J Clin Periodontol. 1997;24:72–77.
  8. Rogers MA, Figliomeni L, Baluchova K, et al. Do interleukin-1 polymorphisms predict the development of periodontitis or the success of dental implants? J Periodontal Res. 2002;37:37–41.
  9. Greenstein G, Hart TC. A critical assessment of interleukin-1 (IL-1) genotyping when used in a genetic susceptibility test for severe chronic periodontitis. J Periodontol. 2002;73:231–247.
  10. Hamdy AA, Ebrahem MA. The effect of interleukin-1 allele 2 genotype (IL-1a(-889) and IL-1b(þ3954)) on the individual’s susceptibility to peri-implantitis: case-control study. J Oral Implantol. 2011;37:325–334
  11. Сингер М., Берг П. Гены и геномы. В 2-х томах. Издательство: Мир. 1998. 764 с.
  12. Gibson G. & Muse S. V. A Primer of Genome Science. 2005. 350 pp.
  13. Venter J.C. et al. The sequence of the human genome. Science. 2001, 291, 1304-1351.
  14. Montes CC, Alvim-Pereira F, de Castilhos BB, Sakurai ML, Olandoski M, Trevilatto PC. Analysis of the association of IL1B (Cþ3954T) and IL1RN (intron 2) polymorphisms with dental implant loss in a Brazilian population. Clin Oral Implants Res. 2009;20:208–217.
  15. Vaz P, Gallas MM, Braga AC, Sampaio-Fernandes JC, Felino A, Tavares P. IL1 gene polymorphisms and unsuccessful dental implants. Clin Oral Implants Res. 2012;23:1404–1413
  16. Hao L, Li JL, Yue Y, et al. Application of interleukin-1 genes and proteins to monitor the status of chronic periodontitis. Int J Biol Markers. 2013;28:92–99.
  17. Reichow AM, Melo AC, de Souza CM, et al. Outcome of orthodontic mini-implant loss in relation to interleukin 6 polymorphisms. Int J Oral Maxillofac Surg. 2016;45:649–657.
  18. Hamdy AA, Ebrahem MA. The effect of interleukin-1 allele 2 genotype (IL-1a(-889) and IL-1b(þ3954)) on the individual’s susceptibility to peri-implantitis: case-control study. J Oral Implantol. 2011;37:325–334.
  19. Scarel-Caminaga RM, Trevilatto PC, Souza AP, Brito RB, Line SR. Investigation of an IL-2 polymorphism in patients with different levels of chronic periodontitis. J Clin Periodontol. 2002;29:587–591
  20. Nibali L, Griffiths GS, Donos N, et al. Association between interleukin-6 promoter haplotypes and aggressive periodontitis. J Clin Periodontol. 2008;35:193–198
  21. Rakic M, Petkovic-Curcin A, Struillou X, Matic S, Stamatovic N, Vojvodic D. CD14 and TNF-a single nucleotide polymorphisms are candidates for genetic biomarkers of peri-implantitis. Clin Oral Investig. 2015;19:791–801.
  22. Mo YY, Zeng XT, Weng H, Cen Y, Zhao Q, Wen X. Association between tumor necrosis factor-alpha G-308A polymorphism and dental peri-implant disease risk: a meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2016;95: e4425