г. Киев, проспект Победы, 121-Б 8:00 - 18:00 ПН-СБ

Значение HLA-типирование / Генетическая гистосовместимость

Система HLA (human leucocyte antigens - антигены тканевой совместимости) обеспечивает регуляцию иммунного ответа, контролируя такие важнейшие физиологические процессы, как взаимодействие иммунокомпетентных клеток организма, распознавание клеток, запуск и реализацию иммунного ответа. Молекулы HLA выполняют роль своеобразных "антенн" на поверхности клеток, позволяющих организму распознавать собственные и чужие клетки (бактерии, вирусы, раковые клетки и т.д.) и при необходимости запускать иммунный ответ, обеспечивающий выработку специфических антител и удаление чужеродного агента из организма. Система HLA является индивидуальным набором различного типа белковых молекул, расположенных на клеточной поверхности. Набор антигенов (HLA-статус) уникальный для каждого человека (Choo, 2007).

В первый класс главного комплекса гистосовместимости относятся молекулы типов HLA-А, -В и -С. Антигены первого класса находятся на поверхности любых клеток. Представителями второго класса является HLA-DQ, -DP, -DR. Антигены второго класса системы HLA находятся на поверхности только некоторых клеток иммунной системы, в основном это лейкоциты и макрофаги. Молекулы HLA I класса участвуют в инициации клеточного иммунного ответа на эндогенные пептиды, а молекулы HLA II класса - гуморального иммунного ответа на экзогенные белки (Aptsiauri and Osuna 2011; Cruz-Tapias et al., 2013).

Система HLA может помочь решать такие важные проблемы медицины, как трансплантация органов и тканей, борьба с онкологическими и аутоиммунные заболевания и др. HLA-генотип обязательно учитывается при подборе донора для процедуры трансплантации. Благоприятный прогноз пересадки органа выше при максимальной схожести донора и реципиента по антигенам тканевой совместимости. Доказано также взаимосвязь между HLA-антигенами и склонностью к ряду заболеваний. Так, практически у 85% больных анкилозирующим спондилитом и синдромом Рейтера обнаружено HLA В27 антиген (Lin & Gong, 2017). Более чем в 95% больных сахарным диабетом 1 типа определяются HLA DR3, DR4 антигены (Fiorillo et al., 2017).

Одним из иммунологических факторов невынашивания беременности является совпадение по трем и более общими антигенами HLA II класса. Ребенок получает половину генов от отца и половину от матери. Для иммунной системы любые белки, кодируемые генами, являются антигенами и потенциально способны вызвать иммунный ответ. В начале беременности (первый триместр) чужеродные для организма матери родительские антигены плода вызывают у матери выработки защитных (блокирующих) антител. Эти защитные антитела связываются с родительскими HLA-антигенами плода, защищая их от клеток иммунной системы матери (натуральных киллеров) и способствуя нормальному протеканию беременности. Если же у родителей совпадает 4 и более антигенов HLA II класса, то выработка защитных антител резко снижается или не происходит. В этом случае плод остается беззащитным от материнской иммунной системы, которая без защитных антител расценивает клетки эмбриона как скопление опухолевых клеток и пытается их уничтожить (это естественный процесс, так как в любом организме ежесуточно образуются опухолевые клетки, которые ликвидируются иммунной системой). В результате наступает отторжение эмбриона и выкидыш. Таким образом, для нормального протекания беременности нужно, чтобы мужчина и женщина отличались по HLA-антигенам II класса. Также существует статистика, которые аллели (варианты) HLA-генов женщин и мужчин приводят к выкидышам чаще или реже. Таким образом, для диагностики иммунных форм невынашивания беременности важное значение имеет определение генотипа супругов по HLA-антигенов II класса. Желательно проведение генотипирования по HLA-DR и HLA-DQ антигенам, особенно по HLA-DR, так как эти антигены представлены на клетке в несравненно большем количестве и наиболее иммуногенные активными (Hviid et al., 2002; Lee et al., 2011; Kwak-Kim et al., 2013; Geneugelijk et al., 2016).

В трансплантологии и трансфузиологии определения гистосовместимости у пар «донор-реципиент» играет большую роль в приживаемости трансплантата / отсутствия развития иммунологических реакций после переливания компонентов крови. Хирургический опыт с трансплантаций и совершенствования качества HLA-типирование свидетельствует о том, что приживаемисть пересаженного органа / успешность переливания крови напрямую зависит от степени HLA-несовместимости. Поэтому сейчас в ведущих трансплантологических центрах не делают пересадку / переливания «вслепую», обязательно определяют степень HLA-совместимость в пар «донор-реципиент». Для предупреждения быстрого отторжения пересаженных органов и тканей необходимо, чтобы реципиент имел ту же, что и донор, группу крови системы АВ0 и не имел антител к алоантигенив HLA-генных локусов А, В, С, D донорского организма. В большинстве случаев трансплантации стандартным и общепринятым считается совпадение минимум 4 локусов HLA (HLA-A, HLA-B, HLA-C и HLA-DRB1) и, чаще, 5 (HLA-A, HLA-B, HLA-C и HLA- DRB1, HLA-DQB1) в паре донор-реципиент (Sheldon & Poulton. 2006; Montgomery et al., 2018).

Также, HLA-типирование используется для оценки риска развития сахарного диабета (СД). Определенные разновидности HLA-антигенов чаще других встречаются у больных сахарным диабетом. Некоторые аллели (варианты одного гена) могут повышать предрасположенность к болезни или иметь защитное действие при сахарном диабете. Например, наличие B8 или B15 аллелей в генотипе отдельно увеличивает риск диабета в 2-3 раза, а совместно - в 10 раз. Присутствие определенных аллелей может увеличивать риск заболевания сахарным диабетом 1 типа с 0,4% до 6-8%. Счастливые носители B7 аллеля болеют диабетом в 14,5 раза реже тех людей, у которых B7 аллель отсутствует. «Защитные» аллеля в генотипе также способствуют более мягком течении болезни, если диабет все-таки разовьется (например, DQB * 0602 у 6% больных СД 1 типа). Наиболее информативные антигены HLA II класса: DR3 / DR4 и DQ. У 50% больных СД I типа обнаружены HLA-антигены DR4, DQB * 0302 и / или DR3, DQB * 0201. При этом риск развития болезни возрастает многократно (Fiorillo et al., 2017).

Учитывая все вышесказанное и данные научных исследований, рекомендуется проводить обязательное HLA-типирование всем взрослым пациентам при постановке им диагнозов острой миелоидной лейкемии, острый лимфобластный лейкоз, МДС, хронической миелоидной лейкемии (в случаях наличия адекватного гематологической или цитогенетического ответа на применение ингибиторов тирозинкиназ), в случаях хронической лимфоцитарной лейкемии, вызванной цитогенетическими или молекулярными факторами высокого риска и др., что благоприятно скажется на результатах трансплантаций, выживании и выздоровлении пациентов.

 

 

список литературы

Choo SY. The HLA system: genetics, immunology, clinical testing, and clinical implications. Yonsei Med J. 2007; 48 (1): 11-23. doi: 10.3349 / ymj.2007.48.1.11

Cruz-Tapias P, Castiblanco J, Anaya JM. Major histocompatibility complex: Antigen processing and presentation. In: Anaya JM, Shoenfeld Y, Rojas-Villarraga A, et al., Editors. Autoimmunity: From Bench to Bedside [Internet]. Bogota (Colombia): El Rosario University Press; 2013 Jul 18. Chapter 10.

Aptsiauri N., Osuna F.RC. (2011) HLA Class I. In: Schwab M. (eds) Encyclopedia of Cancer. Springer, Berlin, Heidelberg. https://doi.org/10.1007/978-3-642-16483-5_2766

Lin H, Gong YZ. Association of HLA-B27 with ankylosing spondylitis and clinical features of the HLA-B27-associated ankylosing spondylitis: a meta-analysis. Rheumatol Int. 2017 Aug; 37 (8): 1267-1280.

Fiorillo MT, Paladini F, Tedeschi V, Sorrentino R. HLA Class I or Class II and Disease Association: Catch the Difference If You Can. Front Immunol. 2017, 8: 1475. Published 2017 Nov 7 doi: 10.3389 / fimmu.2017.01475

Hviid TV, Hylenius S, Hoegh AM, Kruse C, Christiansen OB. HLA-G polymorphisms in couples with recurrent spontaneous abortions. Tissue Antigens. 2002 Aug; 60 (2): 122-32.

Lee J, Romero R, Xu Y, Kim JS, Park JY, et al. Maternal HLA panel-reactive antibodies in early gestation positively correlate with chronic chorioamnionitis: Evidence in support of the chronic nature of maternal anti-fetal rejection. American Journal of Reproductive Immunology. 2011; 66 (6): 510-526

Kwak-Kim J, Kim JW, Gilman-Sachs A. Immunology and Pregnancy Losses: HLA, Autoantibodies and Cellular Immunity. In: Madame Curie Bioscience Database [Internet]. Austin (TX): Landes Bioscience; 2000-2013.

Geneugelijk K, Hönger G, van Deutekom HW, Hösli IM, Schaub S, Spierings E. A Previous Miscarriage and a Previous Successful Pregnancy Have a Different Impact on HLA Antibody Formation during a Subsequent Successful Pregnancy. Front Immunol. 2016, 7: 571. Published 2016 Dec 6. doi: 10.3389 / fimmu.2016.00571

Sheldon S, Poulton K. HLA typing and its influence on organ transplantation. Methods Mol Biol. 2006; 333: 157-74.

Montgomery, R.A., Tatapudi, V.S., Leffell, M.S. et al. HLA in transplantation. Nat Rev Nephrol 14 558-570 (2018).