Микроделеционные синдромы

Симптоматика и диагностика

Микроделеционные синдромы – это обширная группа заболеваний, затрагивающих различные органы и системы. Эти болезни вызваны делециями потерями) маленьких участков хромосом, которые зачастую не заметны при стандартном цитогенетическом анализе. Ранее большинство микроделеционных синдромов были описаны как патологии неизвестного происхождения и даже не связывались с «хромосомными поломками», так как не было возможности проводить тонкую и точную генетическую диагностику.

На сегодняшний день разнообразие методов диагностики постоянно увеличивается и, соответственно, возможность определения множества болезней становится более доступной.

Медицинский центр ИГР предоставляет самую широкую панель исследования в Украине по микроделеционным заболеваниям.

Стоимость цито генетических исследований

Преимуществом диагностирования в Медицинском центре ИГР является возможность определения перечисленных заболеваний на различном биологическом материале:

• Половые клетки (полярные тельца ооцитов, сперматозоиды);

• Ранние преимплантационные эмбрионы (бластомеры, трофектодерма);

• Ранняя пренатальная диагностика на ворсинах хориона (от 8 недель беременности);

• Амниотическая жидкость (от 16 недель беременности);

• Плацента (с 12-й недели беременности);

• Кордовая кровь (с 20-й недели беременности);

• Венозная кровь (новорожденные, взрослые). Очень важным этапом является правильный забор материала, его хранение и транспортировка в лабораторию на исследование. Ниже указаны требования, обязательные для выполнения:

Диагностика полярных телец и ранних преимплантационных эмбрионов оговаривается индивидуально в каждом случае.

Также к каждому образцу должна быть приложена сопроводительная информация:

• ФИО пациента (полностью);

• Дата рождения;

• При пренатальном исследовании – срок беременности;

• Контактная информация пациента (номер моб.тел.);

• Причина по которой пациент направлен на диагностику;

• Для пренатальной диагностики – результаты скринингов и УЗИ;

• Указанные микроделеционные синдромы, по которым необходимо

 провести исследование;

• Медицинское учреждение в котором производился забор материала;

• ФИО (полностью) лечащего врача с контактным номером телефона.

Синдром делеции хромосомы 1р36

Частота заболевания 1 : 5000 новорожденных. Синдром делеции хромосомы 1р36 (моносомия 1р36) – аутосомно-доминантное заболевание, вызванное терминальной делецией короткого плеча хромосомы 1. Делеция часто возникает de novo. Характеризуется пороками развития, умственной отсталостью, задержкой роста, гипотонией, судорогами, задержкой развития речи, нарушениями слуха и зрения, черепно-лицевыми дисморфизмами, среди которых выделяют микроцефалию, маленькие, глубоко посаженные глаза, плоский нос и переносицу, низко посаженные маленькие уши, маленький рот с опущенными уголками, заостренный подбородок, асимметрию лица и большой, поздно закрывающийся родничок. У детей наблюдается задержка умственного развития (от умеренной до тяжелой степени), сильно страдает речь (некоторые пациенты знают всего несколько слов). В поведении отмечается вспыльчивый нрав, агрессия к окружающим, самоповреждающее поведение, а у некоторых детей черты аутизма. Симптомы могут варьировать в зависимости от размера делеции.

Синдром Вольфа — Хиршхорна

Частота этого синдрома — 1 : 50 000 рождений. Синдром Вольфа — Хиршхорна — синдром, вызванный генетическим заболеванием. Средняя продолжительность жизни примерно до 30 лет (в России зафиксирована максимальная продолжительность жизни 25 лет), при тяжёлых пороках сердца, почек может составлять не более одного года. У 80 % страдающих им новорождённых цитологическую основу данного синдрома составляет делеция короткого плеча 4-й хромосомы. Размеры делеции колеблются от небольших терминальных до занимающих около половины дистальной части короткого плеча.

Отмечается, что большинство делеций возникает “de novo” — 90 %, около 10 % происходит в результате транслокаций у родителей (1:2 — мужчина:женщина). Реже в геноме больных, помимо транслокации, имеются и кольцевые хромосомы. Наряду с делецией хромосом, патология у новорождённых может быть бусловлена инверсиями, дупликациями, изохромосомами. Болезнь характеризуется задержкой физиологического, умственного и психомоторного развития. Также могут проявляться в большинстве случаев тяжелейшие пороки сердца, почек. При нормальной продолжительности беременности у новорождённых небольшой вес (до 2 кг). Среди внешних признаков могут отмечаться: микроцефалия, клювовидный нос, эпикант, антимонголоидный разрез глаз (опущение наружных углов глазных щелей), аномальные ушные раковины, расщелина верхней губы и нёба, маленький рот, деформация стоп и др.

Синдром кошачьего крика

Частота синдрома 1 : 20 000 новорожденных. Синдром кошачьего крика (англ. cri du chat syndrome, фр. maladie du cri du chat; также болезнь кошачьего крика, синдром Лежёна).

Соотношение полов М1 : Ж1,3. Хромосомно синдром кошачьего крика объясняется частичной моносомией; он развивается при делеции (с утратой от трети до половины, реже полная утрата) короткого плеча пятой хромосомы. Для развития клинической картины синдрома имеет значение не величина утраченного участка, а конкретный незначительный фрагмент хромосомы. Изредка отмечается мозаицизм по делеции или образование кольцевой хромосомы.

При этом синдроме наблюдается: общее отставание в развитии, низкая масса при рождении и мышечная гипотония, лунообразное лицо с широко  расставленными глазами, характерный плач ребёнка, напоминающий кошачье мяуканье, причиной которого является изменение гортани (сужение, мягкость хрящей, уменьшение надгортанника, необычная складчатость слизистой оболочки) или недоразвитие гортани. Признак исчезает к концу первого года жизни.

Кроме того, встречаются врожденные пороки сердца, костно-мышечной системы и внутренних органов, микроцефалия, птоз, низкое расположение и деформация ушных раковин, кожные складки впереди уха, гипертелоризм, эпикантус (поперечная кожная складка около внутреннего угла глаза, обычно двусторонняя; наиболее чётко выражена при болезни Дауна), антимонголоидный разрез глаз.

Клиническая картина синдрома и продолжительность жизни людей с этим синдромом довольно сильно варьируются по сочетанию врождённых пороков развития органов.

Синдром Сотоса

Частота 1 : 15 000 - 20 000 новорожденных. Синдром Сотоса (синдром церебрального гигантизма) — врождённое, в большинстве случаев спорадическое (встречаются семьи с аутосомно-доминантным типом наследования) заболевание. Среди больных преобладают мальчики. Возникновение синдрома Сотоса обусловлено делецией региона 5q35. Появляется дисфункция гипоталамических структур, в отдельных случаях обнаруживали микроаденому гипофиза. На фоне прогрессирующего гигантизма отмечаются нормальные уровни СТГ, а также повышенные уровни валина, изолейцина и лейцина в крови. Клиническая картина синдрома Сотоса сочетается с мутацией гена NSD1. Основные признаки: высокорослость, акромегалоидные черты, умственная отсталость. Дети рождаются с большой массой и длиной тела. Рост ускорен с первых лет жизни, особенно бурный рост отмечается в период 4—5 летнего возраста, однако с годами темпы роста снижаются, в итоге рост пациентов достигает верхней границы нормы или несколько её превышает, масса тела с небольшим избытком, наблюдается отложение подкожной жировой клетчатки в дистальных  отделах конечностей. Черты лица грубые, акромегалоидные, череп микроцефальный с увеличением лобных бугров и нижней челюсти, гипертелоризм, антимонголоидный разрез глаз, страбизм, «готическое» нёбо, большой язык, прогнатизм, увеличение размеров кистей и стоп с утолщением слоя подкожной жировой клетчатки.

Созревание костей опережает паспортный возраст. Половое развитие нормальное или раннее. У большинства пациентов умственное развитие задержано, отмечается умственная недостаточность, часто нерезко выраженная, психика с элементами агрессивности. При ЭЭГ- исследовании обнаруживают различные отклонения. Нередко нарушена координация движений, встречается атаксия, тремор, возможны судорожные приступы. Данная патология иногда сочетается с развитием злокачественных новообразований (опухоль Вильмса, рак печени, яичников).

Синдром Сэтр-Хотцена

Частота 1: 25 000 - 50 000 родившихся детей. Синдром Сэтр-Хотцена (акроцефалосиндактилия III типа) врожденное заболевание, для которого характерно оссификация костей черепа, преждевременная облитерация швов черепа, а также аномалии нижних конечностей. Болезнь наследуется по аутосомно-доминантному типу. Данное заболевание ассоциируют с геном TWIST1, который локализован на 7р21.2 хромосоме. С этим геном связана регуляция мезенхимальных клеток. Некоторые пациенты имеют генетический синдром перекрестка и у них обнаруживают мутацию рецептора гена роста фибробластов (синдром Муенке).

Наиболее характерными признаками клинической картины является синостоз, брахицефалия, низкое расположение линии волос на лбу, асимметрия лица, гипертелоризм, вальгус и деформация пальцев рук и ног. При невыраженных проявлениях болезни часто диагноз ставиться на поздних стадиях болезни.

Синдром Вильямса - Бойрена

Частота 1 : 7,500 - 20 000 новорожденных. Синдром Вильямса - Бойрена (синдром «лица эльфа») — синдром, возникающий как следствие наследственной хромосомной перестройки, страдающие которым обладают специфической внешностью и характеризуются общей задержкой умственного развития при развитости некоторых областей интеллекта. Редкое генетическое нарушение, вызванное делецией участка на котором находится около 26 генов расположенного на длинном плече 7-й  хромосомы (7q11.23). Больные имеют особое строение лица, в специальной литературе называемое «лицом эльфа», поскольку оно напоминает лицо эльфов в их традиционном, фольклорном варианте.

Для них характерны широкий лоб, разлёт бровей по средней линии, опущенные вниз полные щёки, большой рот с полными губами (особенно нижней), плоское переносье, своеобразная форма носа с плоским тупым концом, маленький, несколько заострённый подбородок. Глаза зачастую ярко - голубые, со звёздчатой картиной радужки и склерами синеватого цвета. Разрез глаз своеобразный, с припухлостями вокруг век. Сходящееся косоглазие. Для старших детей характерны длинные, редкие зубы. С возрастом лицо больных несколько меняется: появляется массивность надбровных дуг, меньше выражена пастозность лица, нет плоского переносья и эпиканта. Обращает на себя внимание увеличенное расстояние от основания носа до верхней губы. Сходство лиц усиливает улыбка, которая ещё больше подчёркивает отёчность век и своеобразное строение рта. Ни одна из этих черт не является обязательной, но их общее сочетание всегда присутствует.

Синдром CHARGE

Частота 1 : 12 000 новорожденных. CHARGE синдром - генетическое нарушение, ведущее к сложному нарушению в системах и органах человека. Синдром CHARGE обычно возникает спорадически. Имеет аутосомно-доминантный тип наследования. Причиной развития CHARGE синдрома является мутация гена CHD7, кодирующего хромодомейн хеликаза -семейство белков. Об этом синдроме все чаще говорят зарубежные специалисты, работающие с детьми, имеющими множественные врожденные пороки развития. Это название сложилось из сочетания первых латинских букв шести слов, обозначающих поражения разных органов у ребенка.

С — означает поражение органа зрения в виде колобомы (врожденное отсутствие части ткани органа). Это может быть дефект тканей века, и тогда это не влияет на состояние зрения. Это может быть колобома радужки, и тогда глаз ребенка недостаточно хорошо реагирует на изменение освещенности. Но это может означать и дефект зрительного нерва или сетчатки, и тогда возможно серьезное нарушение зрения.

Н — означает нарушение сердечной деятельности, которое может быть выражено по-разному в каждом отдельном случае. Это может быть и легкое нарушение сердечной деятельности, и тяжелый врожденный порок сердца.

А — означает атрезию (сужение или частичное заращение) хоан(носовых отверстий, по которым воздух попадает из носа в носоглотку), из-за которой ребенок испытывает трудности при глотании, сосании и дыхании. Эта врожденная патология может стать причиной смерти новорожденного или заболевания пневмонией в раннем возрасте.

Именно это врожденное нарушение влияет на необычный внешний вид ребенка с этим синдромом и является наиболее явным его признаком.

R — означает отставание в росте и массе тела ребенка.

G — недоразвитие половых органов, обычно легко устанавливаемое у мальчиков при внешнем осмотре и неочевидное у девочек.

Е — дефекты ушей и/или нарушение слуха, которые могут выражаться также по-разному у детей с этим синдромом.

Например, это могут быть измененные ушные раковины, либо слишком оттопыренные и большие, либо слишком маленькие и неразвитые. Это могут быть врожденные изменения слухового прохода (сужение и др.), а в других случаях и нарушения в среднем или во внутреннем ухе. В ряде случаев к этим множественным нарушениям присоединяются: нарушения равновесия, паралич лицевых мышц, трудности поведения и другие.

Синдром Лангера – Гидиона

Популяционная частота синдрома 1 : 25 000 новорожденных. Синдром Лангера – Гидиона (синоним – трихоринофаланговый синдром, тип II) – наследственное заболевание. Частота рождения детей с данным синдромом зависит от возраста матери и резко увеличивается после 35 лет. При цитогенетическом исследовании находят микроделецию локуса q24.1 хромосомы 8. Были отмечены также мозаичные формы. Тип наследования не установлен; практически все описанные случаи спорадические. Основными клиническими признаками заболевания являются тонкие и редкие волосы, бульбообразный (грушевидный) нос, конические эпифизы фаланг пальцев, множественные хрящевые экзостозы, приводящие к неравномерному росту конечностей и их асимметрии, искривление позвоночника, конические эпифизы, короткопалость, мышечная гипотония, задержка психоречевого развития, впоследствии умственная отсталость различной степени. Кроме этих признаков больные имеют ряд микроаномалий: широкие редкие брови, глубоко посаженные глаза, макростомию, нарушение прорезывания и расположения зубов, микрогнатию, большие оттопыренные и низко расположенные ушные раковины. Множественные хрящевые экзостозы проявляются до 4-х лет и располагаются везде, где есть хрящи, при чем их рост усиливается в периоды активного роста организма и прекращается в возрасте 18-20 лет. У новорожденных бывает избыточная кожа. Отмечается умственная отсталость различной степени, задержка речевого развития.

Синдром Ди Джоджи ІІ типа

Частота синдрома 1 : 200 000 родов. Симптоматика заболевания сходна с синдромом Ди Джорджи І типа. Для данной формы характерны гипопаратиреоз, нейросенсорная глухота и врожденные пороки почек. Глухота представлена двусторонним, симметричным, нейросенсорным дефицитом, влияющими на восприятие всех частот, но с наиболее заметным дефектом на высоком конце диапазона.

Сходство дефицита у взрослых и детей указывает на отсутствие прогрессирования с возрастом. Внутривенная урография показала изменения, соответствующие наличию двусторонней почечной дисплазии. При данной форме патологии почки у пациентов маленькие, неправильной формы, с аномально сжатой почечной системой сбора. Проксимальная область DGCR2 несет ответственность за дефекты сердца и вилочковой гипоплазии / аплазии. Основной ген, мутация которого приводит к указанным последствиям, называется BRUNOL3 (последнее название CELF2). При исследовании ранних эмбрионов и плодного материала, а также других тканей организма, была установлена высокая экспрессия гена BRUNOL3 в тимусе на разных этапах развития организма.

Поэтому BRUNOL3 является важным фактором для развития тимуса и, следовательно, это ген-кандидат для вилочковой гипоплазии / аплазии, наблюдаемой у пациентов с частичной моносомией 10p.

Синдром Ангельмана

Частота синдрома 1 : 10 000 живорожденных младенцев. Синдром Ангельмана — генетическая аномалия, при которой отсутствуют некоторые гены из 15-й хромосомы (в большинстве случаев — частичная делеция либо другая мутация 15 хромосомы).

При синдроме Ангельмана страдает материнская хромосома; в случае повреждения отцовской хромосомы возникает синдром Прадера-Вилли.

В 75 % проблемы с питанием, особенно с грудным вскармливанием, такие младенцы плохо набирают вес; задержка в развитии навыков общей моторики (умение сидеть, ходить); задержка речевого развития, неразвитая речь (у всех детей); дети больше понимают, чем могут сказать или выразить; дефицит внимания и гиперактивность; сложности с обучением; эпилепсия (80 % случаев), нарушения выявляются также при электроэнцефалографии; считается, что у детей с синдромом Ангельмана наблюдается вторичная (симптоматическая) эпилепсия; необычные движения (мелкий тремор, хаотические движения конечностей); частый смех без повода; ходьба на негнущихся ногах — из-за этой особенности детей с этим синдромом иногда сравнивали с марионетками; размер головы меньше среднего, нередко с уплощением затылка; иногда характерные черты лица — широкий рот, редко расположенные зубы, выдающийся вперед подбородок, высунутый наружу язык; нарушения сна; страбизм (косоглазие) в 40 % случаев; сколиоз (искривление позвоночника) в 10 % случаев; повышенная чувствительность к высокой температуре; чувствуют себя комфортнее в воде.

Синдром Прадера — Вилли

Частота патологии в популяции 1 : 12 000 живорождённых младенцев. Синдром Прадера — Вилли — редкая генетическая аномалия. При синдроме отсутствуют или не экспрессируются примерно 7 генов из 15-й хромосомы, унаследованной от отца. Для синдрома Прадера — Вилли характерны до рождения низкая подвижность плода; часто — неправильное положение плода; дисплазия тазобедренных суставов, ожирение; склонность к перееданию (чаще проявляется к 2-м годам); пониженный мышечный тонус (гипотонус). Также наблюдается пониженная координация движений; маленькие кисти и стопы, низкий рост; повышенная сонливость; страбизм (косоглазие); сколиоз (искривление позвоночника); пониженная плотность костей; густая слюна; плохие зубы; сниженная функция половых желёз (гипогонадизм); в результате, как правило, бесплодие. Зачастую характерна речевая задержка, задержка психического развития; отставание в освоении навыков общей и мелкой моторики, более позднее половое созревание. Но все это редко можно найти в одном ребенке, чаще встречаются не более пяти вышеуказанных признаков.

У взрослых выражена переносица, лоб высокий и узкий; глаза, как правило, миндалевидные; губы узкие. Для более эффективного выявления патологии рекомендуется генетическая диагностика для новорождённых с пониженным мышечным тонусом (гипотонусом). Иногда вместо диагноза «синдром Прадера — Вилли » врачи ошибочно ставят диагноз «синдром Дауна» (поскольку синдром Дауна встречается намного чаще). Также часто ставят диагноз миопатия. Дети с синдромом Прадера — Вилли очень похожи между собой. 

Синдром Рубинштейна - Тейби

Популяционная частота — 1 : 25 000 — 30 000 новорожденных. Синдром Рубинштейна-Тейби (синоним - синдром широкого I пальца кистей и стоп, специфического лица и умственной отсталости). Наследование по аутосомно – доминантному типу. Соотношение полов — M1:Ж1. Основными признаками синдрома являются отставание психофизического развития, дисплазия лица, аномалии развития пальцев. У 94 % больных рост ниже среднего. Костный возраст значительно отстает от паспортного (94 %). Отмечается умственная отсталость (100 %) (в большинстве случаев — глубокая олигофрения, задержка моторного и речевого развития).

Комплекс черепно-лицевых дисморфий включает брахицефалию, микроцефалию, большой и поздно закрывающийся родничок, выступающий лоб с низким ростом волос, приподнятые дугообразные брови, антимонголоидный разрез глаз (93 %), широкую переносицу, эпикант (62 %), длинные ресницы, птоз, широкую спинку носа (71 %), загнутый книзу кончик носа (клювовидный нос) (90 %), гипоплазию крыльев носа (72 %), умеренную ретрогнатию, гримасу, напоминающую улыбку, высокое арковидное небо (93 %).

Со стороны глаз отмечаются косоглазие (79 %) и аномалии рефракции (58 %). Ушные раковины деформированы, уменьшены или увеличены (74 %). Аномалии пальцев заключаются в расширении, укорочении и уплощении ногтевых фаланг первых пальцев кистей и стоп (100 %), иногда терминальных фаланг других пальцев кисти (60 %), вальгусной деформации межфаланговых суставов, удвоении ногтевой фаланги первых пальцев стоп (30 %), реже — проксимальной фаланги, в ряде случаев — полидактилии стоп, частичной синдактилии кистей и стоп. Отмечаются также лордоз, кифоз, сколиоз, аномалии грудины и рёбер, уплощение крыльев тазовых костей. В половине случаев встречаются гирсутизм, ярко-красный невус на коже лба, затылка, боковой поверхности шеи. Часты изменения дерматоглифических показателей. Пороки развития внутренних органов включают незаращение артериального протока и дефекты перегородок сердца, одностороннюю аплазию почек, удвоение почек, гидронефроз, расширение мочеточников или их стеноз, дивертикул мочевого пузыря, крипторхизм (в 79 % случаев), нарушение лобуляции легких, агенезию или аплазию мозолистого тела (обнаруживаемую при пневмоэнцефалографии или на вскрытии).

Синдром Смит - Магенис

Частота заболевания 1 : 25 000 новорожденных. Синдром Смит - Магенис - аутосомно-доминантное заболевание, вызванное делецией 3.7 миллионов  нуклеотидных пар на хромосоме 17 в локусе 17р11.2 (от 75% до 90% случаев) или мутациями в гене RAI1, лежащего в данном локусе. В основном это - спорадические случаи, однако описано наследование от матери, имевшей мозаицизм по данной делеции. Заболевание проявляется черепно-лицевыми аномалиями, характерным строением тела, особенностями развития и поведения. Среди черепно-лицевых аномалий выделяют брахицефалию, плоское, широкое лицо, гипоплазию средней части лица, широкую переносицу, выпуклый лоб, сросшиеся брови, приоткрытый рот с шатровидной верхней губой, нижнюю микрогнатию, со временем переходящую в прогнатию; низко посаженные уши и другие аномалии ушей. К особенностям строения тела относят: широкие короткие кисти, брахидактилию, тугоподвижность локтевых суставов, плоскостопие. Также при данном заболевании обнаруживают врожденные пороки сердца, пороки развития почек, аномалии головного мозга, аномалии глаз, косоглазие, смешанную тугоухость, сколиоз, низкий хриплый голос, низкую болевую чувствительность.

В грудном возрасте выявляется мышечная гипотония. У детей наблюдается задержка речевого развития (моторная речь страдает больше сенсорной), IQ  колеблется от 20 до 78 (у большинства между 40 и 54). 

К особенностям поведения относят саморазрушительное поведение: ребенок бьется головой, кусает руки, выгрызает или выдергивает ногти и т.п. Также для данного заболевания характерны расстройства сна: раннее засыпание (около 8 часов вечера), прерывистый сон (1—3 пробуждения за ночь), очень раннее утреннее пробуждение (в 4—6 часов) и сонливость в течение дня.

Этот патологический ритм сна и бодрствования вызывает раздражительность и вспышки гнева. Дупликация участка в 3.7 м.н.п. 17-й хромосомы ассоциирована с синдромом Потоцки - Лупски, который имеет некоторые схожие черты с синдромом Смит - Магенис, но более мягкое течение.

Синдром Миллера - Дикера

Частота 1 : 50 000 новорожденных. Синдром Миллера - Дикера (синдром лиссэнцефалии Миллера - Дикера) – аутосомно-доминантное заболевание, бусловленное делецией генов локуса 17p13.3. Выпадение этого участка приводит к нарушению миграции нейронов и, в основном, возникает de novo, однако она может наследоваться от родителя со сбалансированной реципрокной транслокацией. Соотношение полов М:Ж = 1:1.

Клиническими признаками синдрома Миллера-Дикера являются: классическая лиссэнцефалия (пахигирия или агирия), агенезия или гипоплазия мозолистого тела, расширение желудочков мозга, расширение пространств Вирхова - Робина, микроцефалия.

Внешне наблюдается морщинистая кожа в области межбровья и фронтального шва, выступающий затылок, высокий лоб, суженный в височных областях, низко посаженные уши, монголоидный разрез глаз, гипертелоризм, «карпий рот» - длинная тонкая верхняя губа с опущенными уголками, короткий вздернутый нос, маленький подбородок. Также характерны врожденные пороки сердца, почек, мальформация Киари I, крипторхизм, задержка роста, мышечная гипотония, сменяющаяся спастичностью и опистотонусом, тяжелая умственная отсталость с эпилептическими приступами.

Продолжительность жизни резко снижена, больные умирают в раннем детстве. При гистологическом исследовании коры мозга обнаруживают гетеротопию нейронов. Кора утолщена и содержит не 6, а 4 слоя нейронов, ее развитие соответствует 3 - 4 месяцам внутриутробного развития плода.

Нейрофиброматоз І типа

Частота патологии в популяции 1 : 2500—3000 новорожденных. Нейрофиброматоз I (первого) типа (нейрофиброматоз с феохромоцитомой, болезнь фон Реклингхаузена, синдром Реклингхаузена, NF-1) — самое распространённое наследственное заболевание, предрасполагающее к возникновению опухолей у человека.

Нейрофиброматоз I типа является аутосомно-доминантным заболеванием с высокой пенетрантностью и высокой частотой возникновения новых мутаций. Риск рождения ребёнка с нейрофиброматозом от больного человека составляет либо 50 % (в случае гетерозиготы) либо 100 % (в случае гомозиготы). Примерно 50 % случаев заболевания представляют мутации лат. de novo. Частота заболеваемости нейрофиброматозом I типа не отличается в разных географических регионах и среди этнических групп. Локус генов, поломка которых приводит к развитию нейрофиброматоза, располагается на длинном плече 17  хромосомы(17q11.2).

Нейрофиброматоз I типа проявляется рядом патогномоничных симптомов. К ним относят наличие пигментных пятен на коже цвета «кофе с молоком», нейрофибром, большинство из которых располагаются поверхностно на коже, узелки Лиша — гамартомы радужной оболочки глаза. Проявления нейрофиброматоза I типа часто начинаются со сколиоза (искривления позвоночника), затем возникают трудности в обучении, проблемы со зрением и эпилепсия.

Нейрофибромы чаще локализуются по ходу периферических нервов. Однако может поражаться спинной и головной мозг, находят нейрофибромы на веках, конъюнктиве, в средостении, брюшной полости. В зависимости от расположения нейрофибромы могут вызвать различную клиническую симптоматику: судороги, нарушение функции черепных нервов и сегментов спинного мозга, паралич глазных мышц, птоз, сдавливание органов средостения. Также характерны следующие клинические проявления нейрофиброматоза I типа: когнитивные нарушения — затруднения освоения письма, чтения, математики. Часто сочетаются с умеренным снижением интеллекта (IQ<70). У больных часто отмечаются депрессия из-за стыда, вызываемого обезображиванием тела и лица нейрофибромами, боязнь общества. Наблюдаются эндокринные расстройства — феохромоцитома, нарушение роста и полового созревания; эпилептические припадки; снижение мышечного тонуса; нарушения поведения; стеноз почечной и легочной артерий, легочные кисты, интерстициальная пневмония, гипертрофия клитора, неправильное формирование отделов желудочно-кишечного тракта; сирингомиелия. Стеноз почечной артерии, особенно в сочетании с  неохромоцитомой, обуславливает развитие артериальной гипертензии. Заболевания, напрямую не связанные с вовлечением нервов. Прогноз при данном заболевании, как правило, благоприятный. Озлокачествление нейрофибром наступает редко. Трудоспособность обычно не страдает, однако при распространённом поражении резко снижается.

Синдром Алажиля

Частота 1 : 7000 новорожденных. Синдром Алажиля (артериопеченочная дисплазия, синдром Алажиля - Ватсона) — генетическое заболевание, наследуемое по аутосомно- доминантному типу. Мутация в гене 1JAG1 локализована на коротком плече 20 хромосомы в локусе 20р12. Пациенты с синдромом Алажилля имеют характерную внешность: лицо с высоким, несколько выступающим лбом, гипертелоризм, глубокорасположенные глазные яблоки, длинный и прямой нос, недоразвитие нижней челюсти.

Кроме того, у них нередко выявляются врождённые пороки сердца (стеноз легочной артерии, тетрада Фалло), дефекты строения глаз (задний эмбриотоксон), позвоночника (дефект передних дужек), тубулоинтерстициальную нефропатию. Холестаз обычно неполный. Прогноз для жизни благоприятный, но больные дети отстают в физическом развитии, у них имеется выраженная гепатомегалия, спленомегалия, зуд, иногда ксантомы, неврологические осложнения, дефицит жирорастворимых витаминов.

Синдром Ди Джорджи

Частота 1 : 4000 родов. Синдром Ди Джорджи (синонимы: велокардиофациальный синдром (VCFS), синдром дисэмбриогенеза 3-4 жаберной дуги, врождённая аплазия тимуса и паращитовидных желёз, синдром 22q11.2, синдром  Шпринтцена, CATCH 22) – это разновидность идиопатического изолированного гипопаратиреоза. Синдром с одинаковой частотой встречается как у мальчиков, так и у девочек. Наиболее вероятная причина развития клинической симптоматики при данном синдроме — несбалансированная транслокация, делеция или микроделеция 22-хромосомы (22q11.2). Как и в других микроделеционных синдромах, мутации обычно возникают de novo. Однако, семьи с более чем одним больным членом подтверждают аутосомно-доминантный тип наследования. 15 - 20% больных унаследовали микроделецию от условно здорового родителя. Здоровые носители делеции часто имеют дисморфизмы лица и умеренные формы изменения фенотипов, связанных с моносомией 22q11.2. Большинство случаев спорадические, обусловлены делециями 22q11, а также встречается микроделеция хромосомы 10р14, при которой сохранены все симптомы, аналогичные делеции 22q11. Синдром характеризуется агенезией или дисгенезомпаращитовидных (околощитовидных) желёз, аплазией тимуса (вилочковой железы), приводящей к резкому снижению популяции Т-лимфоцитов и иммунологической недостаточности, врождёнными аномалиями крупных сосудов (дефекты аорты, тетрада Фалло).

Заболевание развивается в результате нарушения эмбриогенеза 3-4 жаберных карманов, в результате которого нарушается закладка паращитовидных желёз и тимуса. У 70% новорожденных с синдромом отмечаются характерные врожденные пороки сердечно- сосудистой системы. В некоторых случаях состояние здоровья ребенка требует проведения хирургической операции. Однако большинству детей необходимо проходить регулярные проверки у кардиолога. Как и всем пациентам с врожденными пороками сердца, детям с велокардиофациальным синдромом необходима консультация кардиолога и профилактический прием антибиотиков перед серьезными медицинскими вмешательствами и стоматологическими процедурами.

Больным характерный своеобразный внешний вид. У детей с синдромом черты лица имеют специфические признаки: лицо вытянутое, подбородок и рот маленькие, переносица расширена. Иногда внешние отличия от нормы настолько незначительно выражены, что с трудом поддаются диагностике при осмотре. У части детей отмечается недостаточность иммунной системы и, как следствие, тенденция к развитию рецидивирующих инфекций: ангин, отитов, пневмоний. В большинстве случаев склонность к инфекциям отмечается на ранних этапах жизни ребенка, в течение нескольких лет иммунная система развивается и в дальнейшем функционирует нормально. 

Синдром Фелан-МакДермита или делеции (моносомии) 22q13.3.

Частота 1 : 600 000 новорожденных.

Синдром Фелан-МакДермита (синдром делеции (моносомии) 22q13.3) - это заболевание, проявляющееся тяжёлой степенью аутизма. Делеция случается у мужского и женского пола с равноценной частотой, а также описаны мозаичные и регулярные формы хромосомного нарушения. Патология проявляется при делеции терминального участка хромосомы 22 в локусе 22q13.3, при чем чем больше делетированый участок, тем сильнее выражен аутизм.

В участке 22q13.3 расположен ген SHANK3, мутация или выпадение этого гена является одной из наиболее распространённых причин, связанных с аутизмом. Особенности синдрома делеции 22q13.3 варьируют в широких пределах и включают в себя отклонения в разных органах и системах организма. Характерные признаки и симптомы включают задержку развития, от умеренной до глубокой умственной отсталости, снижение мышечного тонуса (гипотония), и отсутствие или задержка речи. Многие пациенты с этим синдромом имеют диагноз аутизм или аутичное поведение, которое влияет на общение и социальное взаимодействие, например, бедный зрительный контакт, чувствительность к прикосновениям, и агрессивное поведение. Они также могут жевать несъедобные предметы, такие как одежда. Реже, у пациентов с этим синдромом случаются судороги. Лица с синдромом делеции 22q13.3, как правило, имеют пониженную чувствительность к боли. Многие из них также имеют пониженную способность потеть, что может привести к повышению риска перегрева и обезвоживания. У некоторых пациентов случается частая тошнота и рвота (циклическая рвота) и происходит обратный поток желудочной кислоты в пищевод (желудочно-пищеводный рефлюкс).

Люди с синдромом делеции 22q13.3, как правило, имеют отличительные черты лица: длинную, узкую голову; оттопыренные уши; заостренный подбородок; висящие веки (птоз); глубоко посаженные глаза. Другие физические особенности, наблюдаемые при этом заболевании - большие и мясистые руки и / или ноги, слияние второго и третьего пальцев (синдактилия), маленькие или ненормальные ногти на ногах. Некоторые пациенты имеют ускоренный рост.

Синдром Каллмана

Частота: у мальчиков 1 : 8 000, у девочек 1 : 40 000. 

Причина аномалий при синдроме Каллмана — расстройство импульсной секреции гонадолиберина (ГнРГ) в гипоталамусе. Недостаток гонадотропин-рилизинг гормона связан с делецией KAL-гена, локализованного на коротком плече X-хромосомы, который кодирует экстрацеллюлярный матрикс гликопротеина (аносмина-1), относящегося к классу нейромолекул, обладающих адгезивными свойствами, позволяющими ГнРГ-секретирующим нейронам входить в обонятельную луковицу и мигрировать в гипоталамус в процессе эмбриогенеза. Низкий уровень ЛГ и ФСГ обусловливает вторичный гипогонадизм.

Клинические проявления: задержка полового развития или изолированная задержка менархе, нарушения обоняния (аносмия или гипосмия ). У некоторых больных наблюдаются тяжелые аномалии головного мозга и черепа по средней линии, например расщелины твердого неба. Зачастую у пациентов сниженные уровни ЛГ и ФСГ.

Характерен евнухоидизм, нередко наблюдается крипторхизм. Встречается соматическая патология: расщепление верхней губы («заячья губа») и твёрдого нёба («волчья пасть»), полидактилия (шестипалость), высокое «готическое» нёбо, укорочение уздечки языка, асимметрия лица, гинекомастия, функциональные нарушения сердечно-сосудистой системы. Подобные пороки развития можно выявить и среди членов семьи пациента.

При рентгенологическом исследовании кистей рук и лучезапястных суставов в прямой проекции обнаруживается запаздывание сроков окостенения (возрастной дифференцировки).

У мальчиков, в зависимости от степени выраженности недостаточности гонадолиберина, выявляется разной степени выраженности половой инфантилизм вплоть до полного отсутствия признаков пубертата, отсутствия вторичных половых признаков, небольших размеров тестикулы и азооспермия. Признаки вторичного гипогонадизма могут сочетаться с нарушением цветного зрения, атрофией зрительного нерва, глухонемотой, подковообразной почкой и крипторхизмом. У девочек — первичной аменореей, генитальный инфантилизм (гипоплазия матки и яичников со слабо выраженным фолликулярным аппаратом), неспособность различать запахи. Могут встречаться и другие аномалии (глухота, потеря цветного зрения, «волчья пасть», аномалии почек, костей).

Делеция STS – локуса Х хромосомы или Х – сцепленный ихтиоз

Частота 1 : 6000 новорожденных.

Стероидсульфатаза – сульфатаза человека, участвующая в метаболизме стероидов. Мутации гена STS (Steroid Sulphatase Defi ciency), ведущие к недостаточности стероидной сульфатазы, вызывают X-связанный ихтиоз, заболевание кожи. Как предполагается, важную роль в патогенезе играет избыточное накопление холестеролсульфата в клетках кожи. Ихтиоз проявляется только у мальчиков.

Дефицит фермента STS, как известно, отвечает за наличие темной, липкой кожи с пластинчатым шелушением. Также предполагается, что вариации либо недостаточность STS могут вносить вклад в развитие синдрома дефицита внимания с гиперактивностью и влиять на процессы внимания. Делеция может увеличиваться и вовлекать соседние гены, в результате чего появляютсясмежные генные дефекты.

Таким образом, делеции гена STS могут быть связаны с делецией,приводящей к синдрому Каллмана. Отмечена роль стероидной сульфатазы в росте гормонозависимых опухолей. Ингибиторы STS планируют использовать в противоопухолевой терапии.Кодируется псевдоаутосомным геном STS на X-хромосоме.

STS экспрессирован практически во всех тканях и органах хотя бы в небольшом количестве, с максимумом экспрессии в плаценте.

Стероидная сульфатаза, осуществляя гидролиз сульфатов ряда стероидов, преобразует их в активную форму, но также действует на некоторые стерил-сульфаты, фенол-сульфаты, стероид-арилсульфаты, стероид-алкилсульфаты. В частности, выделяют роль фермента в преобразовании дегидроэпиандростерон-сульфата (DHEAS) в дегидроэпиандростерон (DHEA).

Делеция гена Xist хромосомы Х

Частота не установлена из-за спонтанного возникновения делеции. Xist (англ. сокр. от X-inactive specifi c transcript) — это ген, кодирующий РНК, располагается на Х-хромосоме плацентарных млекопитающих и является главным эффектором инактивации Х-хромосомы. Чаще всего микроделеция случается de novo или в случае хромосомных перестроек, особенно при образовании кольцевых хромосом Х.

Транскрипт гена XIST у человека имеет длину около 17 000 нуклеотидов и экспрессируется на инактивированной X-хромосоме и не экспрессируется на активной. Удивительным свойством гена Xist является то, что он не кодирует белки. В результате экспрессии гена образуется большая РНК, длина которой составляет 15-17 т.о. После окончания синтеза РНК остается в ядре, а в клетках, где X-хромосома уже инактивирована, эта РНК создает “оболочку” вокруг неактивной хромосомы. В недифференцированных эмбриональных стволовых клетках обе X-хромосомы активны. Во время дифференцировки клеток зона содержания Xist-РНК расширяется вдоль будущей неактивной хромосомы на фоне увеличения ее количества. Одновременно резко уменьшается уровень экспрессии гена Xist на хромосоме, остающейся активной.

В ранних эмбрионах на стадии предимплантации отцовские X-хромосомы покрыты оболочкой Xist-РНК, однако остаются в активном состоянии. Это указывает на участие дополнительных факторов в эмбриональной инактивации X-хромосом, которые отсутствуют в клетках ранних эмбрионов. Для инактивации Х-хромосома должна быть «покрыта» транскриптами генаXist. Х-хромосомы с делеций гена Xist не могут быть инактивированы.

Дупликация гена Xist вызывает инактивацию обеих Х-хромосом. Часто это приводит к умственной отсталости слабой степени, дисморфии лица и врожденным патологиям, отдаленно сходным с характеристиками синдрома Шеришевского – Тернера.